40年魔咒打破：全球首个泛 RAS (ON) 抑制剂获批，胰腺癌终于迎来真正靶向治疗

8 月 26 日，美国 FDA 批准了 Revolution Medicines 公司的 daraxonrasib（商品名 Rasonque），用于既往接受过至少一种系统治疗、或不适合多药联合系统治疗的成人转移性胰腺腺癌。这是首个获批的泛 RAS(ON) 多选择性抑制剂，也意味着胰腺癌这一长期缺乏靶向疗法的癌种，首次拥有了针对其最常见驱动突变的精准治疗选择。

今年4月13日，Revolution Medicines在美国癌症研究协会（AACR）年会上公布了二线治疗胰腺癌的3期RASolute 302试验结果。研究对象是医学上最难处理的群体——已接受过一线治疗、癌细胞已广泛转移的胰腺导管腺癌（PDAC）患者。

数据显示，在意向治疗（ITT）总人群中，daraxonrasib组的中位总生存期为13.2个月，而化疗组仅为6.7个月。死亡风险降低60%，风险比为0.40（p<0.0001）。

值得注意的是，RASolute 302试验入组的患者非常宽泛，包括各种RAS突变的患者，如G12D、G12V、G12R，也包括RAS野生型的患者，代表了胰腺癌真实世界中的宽泛人群。在携带RAS G12突变的患者群体中，试验同样达到了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）这两个主要终点。

数据公布后不到三周，Revolution Medicines于4月28日向FDA提交扩展用药（Expanded Access）申请。4月30日，FDA正式签署批准。FDA专员Marty Makary对此表示：“在收到扩展用药申请两天后予以批准，体现了FDA对促进重症及危及生命疾病，包括胰腺癌早期用药的强烈承诺。”此前FDA已授予daraxonrasib突破性疗法认定和孤儿药资格。

胰腺癌是肿瘤学家“最怕开出的诊断书”。确诊时多已转移，中位生存期仅几个月。五年生存率长期徘徊在个位数，即便现在也仅13%。没有有效的早期筛查手段，手术窗口极窄。能做的，只有化疗。

而化疗的效果，一直令人沮丧。

1996年：吉西他滨获批，中位总生存期5.65个月。

2010年：FOLFIRINOX方案出现，将生存期延至11.1个月（HR 0.57），但代价是超过45%的严重中性粒细胞减少，需要频繁住院和输液。

此后十余年：沉寂。免疫疗法无效（胰腺癌是“冷肿瘤”），靶向药物反复折戟，从EGFR抑制剂到MEK抑制剂，几乎无一成功。

1982年，科学家首次发现KRAS癌基因。它编码的RAS蛋白是细胞内生长信号的关键开关。一旦突变，RAS就会持续处于激活状态，不断驱动肿瘤增殖。

KRAS是人类癌症中突变频率最高的癌基因之一：胰腺癌90%、结直肠癌约40%、非小细胞肺癌约30%。理论上，靶向KRAS是最直接的路径。

但整整四十年，没有人做到。

KRAS蛋白表面光滑，缺乏小分子药物可结合的“口袋”。除了与天然底物GTP的结合位点外，几乎无隙可乘。而GTP与KRAS的亲和力极高，细胞内GTP浓度远高于任何竞争性抑制剂。这一结构让KRAS被称为肿瘤学界的“死星”——看得见，打不着。

第一道曙光，但局限明显：2013年，UCSF的Kevan Shokat团队发现KRAS G12C突变在非激活状态下存在一个隐蔽口袋，催生了2021年首个KRAS抑制剂索托拉西布。但G12C抑制剂有三个致命问题：①只能靶向G12C单一突变（胰腺癌中G12C占比不足2%，最常见的是G12D、G12V、G12R）；②只能攻击“关闭状态”的RAS，对真正驱动肿瘤的“开启状态”无能为力；③对胰腺癌几乎无效。

Revolution Medicines的科学家提出了一条全新路径：不直接攻击RAS，而是借助一个“桥梁”。

三元复合物机制

药物首先与细胞内的伴侣蛋白亲环蛋白A（cyclophilin A）高亲和力结合，形成二元复合物；

该复合物再与处于激活状态（GTP结合状态）的RAS蛋白结合，形成三元复合物；

三元复合物在空间上阻断RAS与下游效应蛋白（如RAF）的相互作用，从而切断生长信号。

这一机制有四大关键突破：一是靶向RAS-ON，攻击的是真正驱动肿瘤的激活态RAS，而非静止态；二是多选择性，可靶向G12X、G13X、Q61X等多种常见突变，覆盖胰腺癌、肺癌、结直肠癌的主要驱动突变；三是穿透致密间质，胰腺癌周围包裹着致密的结缔组织，大分子药物极难渗透；四是口服有效，每日一次，居家治疗成为可能。

值得注意的是，KRAS突变在所有人类癌症中约占30%，每年影响全球数百万患者。一个有效的泛RAS抑制平台，理论上可惠及肺癌、结直肠癌、胰腺癌等多种高致死癌种。

目前，Daraxonrasib是进展最快的泛RAS抑制剂，但不会是最后一个。多个竞争性分子已进入临床后期。对于医药行业来说，RAS不可成药”的定论已被推翻，一个全新的靶向治疗版图正在展开。