上海
*仅供医学专业人士阅读参考
撰稿专家与审核专家：李凌教授
HER2 曾经是我们比较容易理解的靶点。在乳腺癌里，HER2扩增、蛋白高表达，意味着肿瘤可能依赖HER2信号生长。
用曲妥珠单抗阻断它，后面又有帕妥珠单抗、T-DM1，一整套治疗体系由此建立。
这其实是我们一直以来理解的“靶向治疗”方式：找到驱动基因，阻断驱动通路，肿瘤因此死亡。
但是到了妇科肿瘤，情况变了。HER2单抗在卵巢癌中的有效率比较低，所以长期以来，HER2可能还算不上一个真正重要的治疗靶点。
直到T-DXd出现
DESTINY-PanTumor02中不同癌种的ORR，按HER2 IHC 3+和2+分层。
子宫内膜癌总体ORR 57.5%，IHC 3+达到84.6%；
宫颈癌总体50.0%，3+为75.0%，2+也有40.0%；
卵巢癌总体45.0%，3+为63.6%，2+为36.8%。
可以看到一个非常清楚的梯度：HER2表达越高，T-DXd疗效总体越好；HER2 2+也并非无效。
同样是HER2，为什么突然变得有用了？
传统HER2治疗的前提，是肿瘤对HER2信号存在依赖。
但ADC不同。T-DXd当然要识别HER2，但它真正强大的杀伤力量来自后面的DXd载荷——一种高效的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。
图片为AI辅助绘制的示意图
通过这幅图，我们可以看出HER2在这里承担了两种角色：
过去它是一个需要被关闭的信号开关；
现在，它还成为了一个把细胞毒药物送进肿瘤细胞的地址。
以前最关心的是：HER2有没有扩增？它是不是一个真正的驱动基因？
现在需要关注：肿瘤表面有没有足够的HER2表达，可以让ADC识别、内化，并把payload送进去？
这也是为什么在ADC时代，IHC 2+甚至更低水平的HER2表达开始具有治疗意义。
T-DXd时代的HER2，并不完全等同于传统“HER2驱动型肿瘤”的概念。HER2 2+患者仍然有相当比例可以缓解，说明HER2在这里还承担着ADC递送入口的作用。
原发肿瘤的HER2报告，未必能够决定复发后的治疗
最近 Gynecologic Oncology 发表的一项研究分析了118例复发宫颈癌。
复发病灶中：
HER2 0为69.5%，1+为15.3%，2+为8.5%，3+为6.8%。
按照作者将IHC 2+/3+归为HER2阳性的定义，复发宫颈癌HER2阳性率为15.3%。
复发腺癌HER2阳性率达到30.6%，而鳞癌只有8.6%。
72例患者同时有原发灶和复发灶标本。
其中7例HER2状态发生改变，不一致率9.7%。
61例原发HER2阴性患者中，4例复发后转为阳性，HER2 gain为6.6%；
11例原发HER2阳性患者中，3例复发后转为阴性，HER2 loss达到27.3%。
原发阴性，不等于复发以后仍然阴性；
原发阳性，也不能保证这个治疗入口始终存在。
放疗可能参与了肿瘤克隆生态的重塑
野外复发患者的HER2阳性率为26.0%；野内复发为10.8%；未接受过放疗者仅3.2%。
4例HER2 gain中，3例发生在放疗野外；
3例HER2 loss中，2例发生在放疗野内。
作者提出一种解释：
放疗可能造成克隆选择压力，使某些HER2表达亚克隆在照射野内减少，而未被照射区域的克隆仍然保留下来。
我们理解HER2的方式错了吗？
过去认为HER2是一个驱动癌基因，我觉得并没有错。但ADC出现以后，我们才发现：
一个靶点的价值，并不完全取决于肿瘤是不是依赖它生长。
它还可以是一扇门。只要这扇门能够被ADC识别、内吞，并把足够强的payload送进去，它就可能具有治疗价值。
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本文来源： 李凌的随想
责任编辑：碧瑶
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