Aging Cell｜初级纤毛调控牙龈成纤维细胞衰老的新机制——为延缓组织衰老、防治老年牙周疾病提供新靶点

近日，中国科学院水生 生物研究所黄开耀研究员团队联合武汉大学口腔医院，在国际衰老研究 期刊Aging Cell上发表 题为Suppression ofCiliogenesisAlleviates Cellular Senescence via AKT Signaling in Gingival Aging的 最新研究成果。研究从单细胞水平系统解析了人牙龈衰老过程中初级纤毛（ primary cilia ）的动态变化，并揭示了一条全新的“初级纤毛–AKT–FOXO1”信号轴，阐明其在牙龈成纤维细胞衰老中的调控作用，为开发延缓牙龈衰老、防治老年牙周疾病的精准干预策略提供了重要理论依据和潜在靶点。

牙龈衰老是老年牙周疾病的重要推手

牙周疾病是老年人群中最常见的口腔慢性病之一。流行病学数据显示， 65 岁以上人群中超过 60% 存在不同程度的牙龈炎症与牙周组织退化，且牙周疾病还与心血管、代谢及神经退行性等多种全身性疾病密切相关。牙龈作为口腔抵御微生物入侵的 “ 第一道防线 ” ，其衰老会直接削弱局部免疫 微环境，加速牙周组织破坏。

牙龈成纤维细胞（ gingival fibroblasts, GFs ）是维持牙龈结构与免疫稳态的核心细胞群。随着年龄增长，衰老的成纤维细胞会通过分泌炎症因子（衰老相关分泌表型， SASP ）持续放大局部炎症，是驱动牙周结构与免疫失衡的关键因素。然而，长期以来牙龈成纤维细胞衰老的分子机制并不清楚，成为制约老年口腔疾病靶 向治疗 的瓶颈。

被忽视的 “ 细胞天线 ”—— 初级纤毛与衰老

初级纤毛是几乎存在于所有哺乳动物细胞表面的一种以微管为骨架的感觉细胞器，被形象地称为细胞的 “ 天线 ” 。它能 够感知并传递 Hedgehog 、 Wnt 、 Notch 等多条关键信号，从而调控细胞的命运与功能。已有研究表明，纤毛与衰老之间存在密切联系：在线虫、神经干细胞和大脑衰老等模型中，纤毛及其 介 导的信号通路均发生显著改变；纤毛功能异常（纤毛病）还常伴随牙齿发育及口腔 颌 面部功能障碍。但是， 初级纤毛是否以及如何参与牙龈成纤维细胞的衰老，此前仍是一个悬而未决的科学问题。

人牙龈衰老中：细胞衰老加剧，纤毛异常增多

研究团队首先构建了人牙龈衰老的单细胞 转录组 图谱，对青年与老年健康牙龈组织进行单细胞 RNA 测序。结果显 示，在多种细胞类型中， 牙龈成纤维细胞表现出最显著的衰老特征 ；与此同时，多个与初级纤毛形成和功能相关的基因明显上调。结合人体组织与原代细胞实验进一步证实，随着年龄增长，牙龈成纤维细胞的 纤毛数量增多、长度延长 ，并伴随 DNA 损伤积累、细胞周期停滞及 SASP 增强；且纤毛形成程度与细胞衰老水平呈显著正相关。这一 “ 反常 ” 现象提示： 异常增强 的纤毛形成，可能是驱动牙龈成纤维细胞衰老的重要因素。

抑制纤毛形成，可逆转细胞衰 老

为验证上述假设，团队采用 基因敲低（ IFT88 、 KIF3A ） 与 药物干预（ Ciliobrevin D ） 两种独立策略抑制初级纤毛形成。结果一致表明：抑制纤毛后，衰老标志 物显著 下降、 DNA 损伤明显减少、炎症因子表达降低、细胞增殖能力得到恢复。这说明 适度调控纤毛动态，能够有效改善牙龈成纤维细胞的衰老表型。

纤毛通过 “AKT–FOXO1” 信号轴调控衰老

在机制层面，团队结合 RNA 测序、生化检测与药物干预发现： 抑制纤毛形成能够激活 AKT 信号通路，促进 FOXO1 磷酸化失活，并增强 DNA 修复相关基因的表达 。当使用 AKT 抑制剂阻断该通路后，上述抗衰老效应被部分逆转。这一系列证据表明， AKT 信号是连接初级纤毛与细胞衰老的关键分子纽带，纤毛动态变化可通过调控 “AKT–FOXO1” 信号网络与 DNA 损伤修复能力，共同影响牙龈细胞衰老进程。

老龄小鼠中，局部抑制纤毛可缓解牙龈衰老与炎症

为验证体内意义，团队建立老龄小鼠模型，利用 腺相关 病毒（ AAV ） 局部抑制牙龈组织的纤毛形成 。结果显示，干预后牙龈组织中衰老细胞明显减少，炎症反应缓解，纤维化程度降低，牙周组织破坏得到改善。这表明调控初级纤毛不仅能延缓牙龈细胞衰老，还具有改善老龄牙周组织健康的潜在应用价值。

创新亮点

新图谱： 构建人牙龈衰老的单细胞 转录组 图谱，明确牙龈成纤维细胞是牙龈衰老中衰老最显著的细胞群。

新靶点： 将初级纤毛确认为牙龈成纤维细胞衰老的调控者，并揭示出 “ 抑制纤毛而非增强纤毛 ” 即可逆转衰老这一反常规发现。

新机制： 阐明 “ 初级纤毛 –AKT–FOXO1” 信号轴，将纤毛动态与 AKT 信号、 DNA 修复及细胞衰老串联为完整的分子链条。

全证据链： 在人体组织、原代细胞与老龄小鼠在体模型中相互印证，两种 基因敲低策略 与一种药物抑制手段结论一致，机制可靠。

图：初级纤毛通过 AKT–FOXO1 信号轴调控牙龈成纤维细胞衰老的机制示意图

该研究为老年牙周疾病的防治提供了 全新的可成药靶点（纤毛动态、 AKT 信号） ，并展示了以 AAV 为载体、 局部、精准调控纤毛 的干预路径，为面向老年口腔健 康的抗衰老治疗提供了可转化的策略雏形。值得强调的是，研究提示纤毛在衰老中可能先起 “ 代偿保护 ” 、后转为 “ 维持衰老 ” 的双重角色，因此 “ 瞬时或情境依赖性地调控纤毛动态 ” ，而非长期、无差别地抑制纤毛，可能是更安全、更可行的治疗方向 。此外，纤毛 – 衰老这一调控关系有望拓展至其他衰老相关组织，并可与现有靶向清除衰老细胞（ senolytics ）的策略相结合，为组织特异性、精准化抗衰老干预提供了新范式。

水生所黄开耀研究员为最后通讯作者，武汉大学口腔医院王敏、付亮亮为共同通讯作者。

论文链接：https://doi.org/10.1111/acel.70627

制版人：十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

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