Nat Mach Intell | 纪志梁/林琛团队提出界面感知的肽–蛋白质互作量化预测

肽与小型蛋白质（<50个氨基酸）在细胞信号传导、免疫防御和代谢稳态中发挥关键作用，其中进化保守的亚群尤为重要。这类分子的序列多样性极为丰富，目前已收录超400万条序列。凭借高特异性、强生物活性和低免疫原性，肽类药物兼具小分子与生物制品的优势，已有60余种获批用于糖尿病、癌症、感染及罕见病等。然而，深入解析肽–蛋白质相互作用（PepPI）仍面临显著挑战：肽段构象高度柔性，通常仅在与靶蛋白结合时才稳定；结合界面浅表、瞬态，以弱相互作用为主，致使亲和力定量与界面定位困难。实验手段如冷冻电镜和表面等离子体共振虽能提供有价值信息，但通量低、样品需求大，难以大规模应用。现有计算方法亦缺乏对结合界面与亲和力的定量解析能力。

近日 ， 厦门大学生命科学学院纪志梁教授团队与信息学院林琛教授团队 合作 在Nature Machine Intelligence上发表了文章Quantitative and interface-aware prediction of peptide–protein interactions by VITAL，提出了一种基于序列–几何双通道协同的肽–蛋白质互作深度学习框架VITAL。VITAL的核心贡献包括：（1）显著提升PepPI预测准确性，在多样化基准测试中达当前最佳水平；（2）实现近残基分辨率的互作界面映射；（3）基于预测界面提出结合强度连续度量指标，与实验数据显著相关。VITAL已作为开源软件包和交互式网络服务器公开，有望推动肽药物发现从定性筛选走向精准机制解析与治疗开发。

1.肽–蛋白质互作预测

该研究遵循“序列–结构–功能”核心逻辑：序列决定结构，结构决定互作，界面残基关系决定结合蛋白质语言模型ESM-2将肽段与蛋白质序列转化为嵌入向量；几何通道采用滑动窗口分解序列为重叠片段，以片段间残基距离为监督信号学习亲和力强度矩阵（ASM），并利用多尺度卷积网络解码获得几何嵌入。其中水平、垂直、交错三种卷积核分别建模“一对多”“多对一”“多对多”的片段互作模式。两通道嵌入拼接后输入多层感知机进行二分类。

研究团队 基于PDB数据库 构建了VITAL_benchmark数据集（含9,701条实验互作样本及等量负样本用于训练，1,600条独立测试样本）。与多种主流方法比较，VITAL在多个独立测试集上均表现优异，关键指标（ACC、AUC等）整体优于现有方法。即使在正负样本严重不平衡（1:5和1:10）条件下，VITAL仍保持较高性能，展现出良好的数据适应性。通过少量蛋白质互作（PPI）样本增强训练后，VITAL 框架 在PPI预测任务上取得了与专用预测器可比的表现，体现出迁移潜力。

针对三种靶蛋白（GAC、pirin和c-Src），VITAL预测出多个潜在互作对，从中挑选9个阳性对进行合成与生物层干涉验证，成功验证其中4对，成功率为44.4%。例如 ， pep02–GAC和pep06–pirin的解离常数（Kd）分别为1.76 µM和2.74 µM。结果表明VITAL在实验发现与药物开发中具有指导价值。

2.肽–蛋白质结合位点映射

VITAL的中间产出，亲和力强度矩阵（ASM），可直接用于结合位点映射。研究团队开发了VITAL-DeSite算法，在ASM中迭代识别结合位点：以峰值为锚点向外扩展，直至梯度变化超阈值或遇边界，区域内保留高强度的片段作为结合位点成员。对数千条结构解析PepPI的评估显示，VITAL-DeSite在不同覆盖阈值下保持较高的结合位点识别精度。该方法还能揭示潜在次级结合位点。例如组蛋白结合蛋白RBBP4在PDB中与两条相似度仅约25%的不同肽段结合于不同位点，VITAL预测的主结合位点与实验结构精确匹配。在完整数据集中，VITAL发现多数互作含多个结合位点，多位点分布于蛋白表面暴露区域，可能与瞬态互作相关。这些结果表明VITAL能够有效捕捉肽序列特异性结合位点，而非简单反映非特异性表面倾向。

3.肽–蛋白质互作强度度量

研究团队基于 ASM提出结合强度度量BSU，借鉴Lennard-Jones势函数，通过ASM数值的计算模拟界面主要非共价作用力。为验证其有效性，团队将BSU与结合自由能（ΔG）及实验pIC 50 进行对比：在3,323个高质量复合物中，BSU与ΔG呈显著Spearman相关；在PDBbind数据库117个实验数据上亦得到显著相关性。进一步对6,199条PepPI分析表明，单位点与多位点复合物在结合特征上存在差异，晶体结构往往捕获最高亲和力位点，与热力学选择一致。以上结果共同支持BSU作为结合强度度量的有效性。

4. 转化潜力评估

研究团队选取64种FDA批准的线性多肽药物，涉及62个靶点上的106个已知PepPI；其中9条肽尚无靶点注释。VITAL对人类蛋白质组筛选，成功恢复 了 大部分已知肽–靶点对；对未注释肽，预测出多个候选互作，例如alsactide被预测靶向UBE2A和YPEL5，关联特定疾病。整合药理知识图谱，VITAL不仅重现已知药物–靶点–疾病关系，还揭示潜在新关联，提示药物再利用可能。此外，VITAL系统识别octreotide的潜在脱靶蛋白，其中部分与已知不良反应相关，表明其在药物安全性前瞻分析中具有参考价值。

综上，VITAL促进了肽–蛋白质互作研究从定性预测到定量、结构导向评估的范式转变，为高通量de novo肽设计、精准药效评估与理性优化提供了统一框架。该方法不仅提升了预测性能与结构可解释性，更通过与实验结构和药理网络的整合，拓展了靶点发现、适应症预测与安全性评估的计算边界。这一工作深化了计算结构生物学与肽药物发现的交叉融合，为从“被动筛选”走向“主动设计”的下一代肽类药物研发提供了方法学支撑。

https://www.nature.com/articles/s42256-026-01291-z

制版人： 十一

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