上海
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
随着全球肥胖症的流行，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的发病率也显著上升，已影响到全球四分之一的成年人口。近期研究表明，金属离子诱导的细胞应激（例如铁死亡信号通路）在肝脏脂质代谢及 MASLD 进展中发挥着重要作用。MASLD 可从单纯性脂肪变性发展为代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH），进而导致肝纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌。
若任其发展，MASLD 可能最终演变为终末期肝病，需进行器官移植治疗。然而，由于供体器官短缺，肝移植的可及性受到限制，并给个人和社会带来巨大经济负担。因此，在疾病早期可逆阶段对 MASLD-MASH 进行干预治疗显得尤为重要。目前，美国 FDA 仅批准了两种针对 MASH 的药物疗法，因此仍需更多有效的治疗选择。尽管如此，由于 MASLD-MASH 的发病机制具有多因素性且尚未完全明确，其有效新疗法的研发进展极为有限。
2026 年 8 月 25 日，浙江大学医学院公共卫生学院王福俤教授、浙江大学医学院转化医学研究院闵军霞教授、浙江大学医学院公共卫生学院王鑫慧副教授作为共同通讯作者（周家卉博士、王鑫慧副教授为论文共同第一作者），在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表了题为：Zinc accumulation in macrophages exacerbates metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease progression 的研究论文。
该研究揭示了巨噬细胞锌蓄积促进MASLD发展的新机制并提出了有效的干预策略。该研究首次发现了血清锌水平下降及巨噬细胞内锌蓄积与 MASLD 进展密切相关，明确了巨噬细胞锌蓄积通过促进脂质跨细胞转运与 IL-1β 驱动的代谢重编程两条途径来协同促进肝脂肪变性，首次证实了脂肪酸由巨噬细胞向肝细胞的跨细胞转运。
这些发现为理解 MASLD 发生发展的免疫代谢机制提供了全新视角，也为脂肪肝病的精准诊断和靶向治疗奠定了理论基础。
锌是一种人体必需微量元素，对维持体内稳态具有重要作用，尤其对多种酶的正常结构和功能至关重要。有研究报道，MASLD 患者血清锌水平较低，且补充锌对 MASLD 具有有益作用。然而，锌在特定细胞类型中的作用及其在 MASLD 发病机制中的具体角色尚不明确。此外，锌参与免疫系统的激活，并作为免疫细胞信号转导的重要组成部分。还有研究显示，锌影响巨噬细胞的分化与功能。但锌稳态失衡对 MASLD 中巨噬细胞功能的影响仍不清楚。
在这项最新研究中，研究团队在 1069 名 MASLD 患者队列中发现，血清锌水平与 MASLD 严重程度呈负相关。在 MASLD 小鼠模型中，肝脏巨噬细胞表现出锌积聚。通过特异性敲除小鼠巨噬细胞中的锌转运蛋白 Slc30a1，可重现人类 MASLD 的病理特征。在巨噬细胞特异性 Slc30a1 缺失的小鼠中，滞留的锌激活了 Ire1α-Xbp1s 通路，一方面通过 IL-1β 信号促进 IL-1β 的分泌，从而改变肝细胞脂质代谢；另一方面增强巨噬细胞向肝细胞直接转移脂质，协同加剧脂肪变性。
值得注意的是，在临床前小鼠模型中，使用 Ire1α 抑制剂（4μ8C 和 STF-083010）或阻断 IL-1β（经批准的抗 IL-1β 抗体），可逆转已形成的脂肪变性、炎症和纤维化。
总的来说，该研究重新定义了锌在 MASLD 中的作用，首次提出了“巨噬细胞锌滞留”驱动 MASLD 进展的新机制，将认知范式从系统性缺乏转变为细胞特异性的锌蓄积；该研究还首次发现了巨噬细胞与肝细胞之间存在脂肪酸直接转流现象；揭示了 Ire1α-Xbp1s 介导的内质网应激是连接锌积累、炎症反应和脂质代谢异常的关键枢纽；进一步证实了靶向 Ire1α-Xbp1s 及 IL-1β 通路具有显著治疗效果，从而揭示了 MASLD 的新的治疗靶点及具有临床应用价值的生物标志物
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41392-026-02816-z
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