吉林
近日，国家自然科学基金委员会网站发布《国家自然科学基金委员会2025年度报告》。西湖大学化学系张鑫教授“基于时间分辨荧光蛋白的多重成像研究”成功入选国家自然科学基金委2025年度资助成果巡礼，为化学科学部六项代表性成果之一。
荧光蛋白是观测生命微观世界的重要工具。天然荧光蛋白通过理性设计与工程进化，完成了稳态荧光特性的多轮发展与迭代，在激发发射波长、发光亮度和光稳定性等多种稳态参数上实现了极限突破。然而，基于荧光蛋白稳态信号的多重成像原理受制于光谱拆分极限，在同时检测超过六个靶标时面临严重的信号串扰，这限制了荧光蛋白多重成像的应用场景。相比之下，时间分辨的瞬态荧光特性(荧光寿命)提供了另一维度的成像原理，有望突破这一技术瓶颈和成像极限。目前，针对荧光蛋白荧光寿命理性调控的基础研究较少，学界亟需理解荧光寿命的构效关系，研制寿命可控的新探针，推动多重成像领域的发展。
在自然科学基金委(重大项目22494700、面上项目22477102)等资助下，西湖大学张鑫教授团队通过探索荧光蛋白成像新原理，革新荧光蛋白的进化范式，首次构建了荧光寿命可调的时间分辨荧光蛋白(tr-FPs)家族，继荧光光谱成像原理之后，开辟了荧光寿命成像的新维度。
该研究在不改变光谱性质的前提下，赋予了荧光蛋白可控的时间分辨特征，论证了在“时间-光谱”双重维度荧光成像原理的可行性。在机制层面，通过分子动力学模拟，团队揭示了周围氨基酸残基的突变可调控荧光蛋白发色团激发态的构象变化，进而影响非辐射跃迁速率，实现了对其荧光寿命的有效调节。在应用层面，时间分辨荧光蛋白突破了现有少于6通道的成像靶标极限，实现了超过9通道的多靶标成像，并应用于超高分辨成像和定量成像场景。此外，时间分辨荧光蛋白将传统需要多个光谱通道的细胞周期检测系统(Fucci)技术，升级为仅需单-光谱通道的时间分辨Fucci(tr-Fucci)技术，从而释放其他通道用于观测细胞活动。团队提出了从稳态荧光颜色到瞬态荧光寿命的全新成像技术路线，研制了全新的时间分辨荧光蛋白家族，突破了荧光成像在复杂生命体系研究中的靶标数目极限，该成果有望广泛应用于生命科学基础与转化研究。
该成果以"Time-resolved fluorescent proteins expand fluorescent microscopy in temporal and spectral domains”为题，于2025年9月22日发表在Cell上。该研究受到了国内外的广泛关注，Nature发表了专题评述文章，《科技日报》对本项研究作专题报道。
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