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cGAS-STING通路的慢性激活已被确认为驱动炎症性衰老和细胞衰老的核心因素之一，细胞质中泄漏的染色质片段作为关键触发器，可被cGAS识别并激活下游信号。然而，在衰老过程中，核膜这一物理屏障如何协同特定分子机制来精细调控STING蛋白的活性和稳定性，其中的具体环节尚不清晰。2026年8月20日，深圳大学刘宝华、王子梅和敖英团队在《Nature Communications》期刊上发表了题为“CK2α restriction of STING accumulation underlies systemic aging”的研究论文，该研究工作系统揭示了核膜支架蛋白LMNA通过招募蛋白激酶CK2α来限制STING蛋白累积，进而抑制先天免疫过度激活和延缓机体衰老的分子机制。
研究团队首先通过蛋白质相互作用筛选和一系列生物化学实验发现，CK2α能够与STING蛋白发生直接的物理结合，并且这种结合主要依赖于STING的C端尾部结构域。他们通过体外激酶实验和细胞内的磷酸化检测，证实CK2α可以直接磷酸化STING蛋白第366位的丝氨酸，这一磷酸化修饰并不依赖于经典的TBK1激酶活性。进一步的实验结果显示，当CK2α在髓系细胞中被特异性敲除后，STING蛋白的磷酸化水平显著下降，其蛋白稳定性随之增加，在细胞内的累积量明显上升，这直接导致了cGAS-STING下游信号通路的过度激活和I型干扰素的大量产生。
在机制层面上的深入探索中，研究团队发现核膜蛋白LMNA扮演着关键的“组织者”角色，它像一个分子平台同时与CK2α和STING相互作用，从而促进CK2α对STING的磷酸化修饰。在CK2α缺失的巨噬细胞中，STING与LMNA在核膜上的共定位明显增强，并且STING在染色质和核膜富集组分中的累积显著增加。研究团队还观察到CK2α能够磷酸化自噬受体蛋白p62的Ser403位点，这是启动选择性自噬降解所必需的一步，CK2α的缺失降低了STING与p62的结合效率，从而阻断了STING通过自噬途径被清除的过程，导致其在细胞内的异常堆积。
为了评估这一调控机制在体内的病理生理意义，研究团队构建了髓系细胞特异性CK2α敲除的小鼠模型，这些小鼠自发出现了脱发、脊柱后凸、心脏功能减退、骨密度降低和多组织细胞衰老等一系列典型的早衰表型，并且中位寿命显著缩短。这些表型与STING信号过度激活密切相关，因为使用STING特异性抑制剂H-151对老年小鼠进行治疗，能够有效减轻脱发、逆转骨丢失和改善心脏收缩功能，显著降低了各个组织中衰老细胞的数量和多种衰老相关分泌表型因子的表达。这一药物干预策略不仅改善了早衰小鼠的整体健康状态，还证实了髓系细胞中CK2α缺失所引发的系统性衰老确实依赖于STING通路的异常激活。
在早衰症小鼠模型（包括LmnaG609G/G609G和Zmpste24-/-小鼠）中，研究团队同样验证了上述发现。他们观察到在早衰细胞中，CK2激酶活性受到明显抑制，STING蛋白的磷酸化水平降低而总蛋白水平升高，同时伴随有微核形成增加和cGAS-STING信号通路的异常激活。H-151药物处理能够有效地降低早衰细胞中TBK1和IRF3的磷酸化水平，抑制I型干扰素和多种炎症因子的表达，并且显著减轻了多种组织的细胞衰老程度。最为关键的是，H-151治疗在雄性和雌性早衰小鼠中均显著延长了中位生存期，其中在Zmpste24-/-小鼠中雄性延长幅度达到了42%。
令人关注的是，研究团队还将STING抑制剂治疗的效应与完全敲除STING基因的小鼠进行了对比，他们发现尽管两者都能抑制通路活性，但只有药物抑制能显著延长早衰小鼠的寿命，而组成性的基因敲除几乎没有获得生存收益。这一对比结果提示，在早衰和衰老干预中，对STING信号进行适度、可控的调节比完全消除其功能更具优势，部分原因在于基础水平的STING活性对于维持组织稳态和免疫监视功能具有重要作用。该研究工作系统建立了一个LMNA-CK2-STING轴调控核膜区域先天免疫信号的新模型，为开发延缓衰老和干预早衰症的药物提供了明确的靶点和科学依据。
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