Circulation | 刘仕杰团队揭示YAP驱动心肌细胞再生的新机制：微管生长促进肌节结构解体

成年哺乳动物心脏损伤后再生能力极为有限，其重要原因之一是成熟心肌细胞（ cardiomyocyte, CM ）已经高度分化，并形成致密而稳定的肌节结构。 虽然这些高度组织化的肌节保 障 了心脏持续而有力的收缩，却同时 增加 了心肌细胞重新进入细胞周期并完成分裂的 难度 。 因此，成年心肌细胞若要重新获得增殖能力，往往需要首先经历去分化和肌节解体。然而，促进心肌细胞增殖的信号如何与 细胞骨架 重塑相协调，一直缺乏清晰的机制解释 。

近日，辛辛那提儿童医院医疗中心（ Cincinnati Children’s Hospital Medical Center ）刘仕杰（Shijie Liu）团队在Circulation在线发表题为YAP Promotes Microtubule Growth to Facilitate Sarcomere Disassembly in Adult Cardiomyocytes的研究论文。该研究发现，Hippo通路核心效应分子YAP不仅能够激活心肌细胞增殖相关转录程序，还能够促进微管网络（ microtubule network ）生长，并利用动态微管直接推动肌节结构解体，从而帮助成年心肌细胞突破结构限制、进入去分化和增殖状态。

Hippo/YAP 被认为是目前最重要的心脏再生调控通路之一。团队前期通过基因治疗靶向 Hippo/YAP 信号通路，在大型哺乳动物猪模型中发现，该策略能够有效促进心肌再生并改善心脏功能，相关治疗目前已进入临床二期试验。然而，既往研究主要聚焦于 YAP 对细胞周期相关基因的转录调控，而对于 YAP 如何驱动心肌细胞去分化以及肌节结构解体，其具体机制仍不清楚。这一关键机制的缺失限制了对 YAP 介导心脏再生过程的深入理解，也阻碍了进一步优化相关治疗策略，以获得更有效的心脏修复与再生。

研究团队首先注意到，在哺乳动物心肌细胞成熟过程中，微管相关基因表达及微管网络密度逐渐下降；而表达持续激活型 YAP （ YAP5SA ）后，成年心肌细胞中的微管网络显著增强。 进一步研究发现， YAP5SA 能够增强微管动态调节和聚合，伴随着心肌细胞去分化、重新进入细胞周期以及肌节解体。相反，当使用秋水仙碱（ colchicine ）破坏微管后，这些由 YAP 诱导的变化均受到明显抑制， YAP 介导的心脏再生能力也显著下降。这说明，微管重塑并非 YAP 激活后的伴随现象，而是 YAP 驱动心肌再生所必需的关键环节 。

更有意思的是，通过成年心肌细胞的实时成像，研究人员观察到了微管参与肌节解体的动态过程：不断生长的微管正端能够直接接触肌节 Z 盘中的 α-actinin ，并推动 α-actinin 片段发生位移，从而逐步破坏原本稳定的肌节结构。 这一结果提供了一个直观的细胞结构机制 ——YAP 通过增强微管生长，使微管成为主动参与 “ 拆除 ” 成熟心肌细胞收缩装置的执行者，为后续细胞形态重塑和分裂创造空间 。

那么， YAP 又是如何调控微管网络的 ？

研究团队进一步利用 CUT&RUN 联合 RNA-seq 对 YAP 的转录调控网络进行了分析。结果发现， 缺少与 TEAD 结合 能力 的 YAP5SA-S94A 突变 体，其 明显丧失了促进微管生长、肌节解体和细胞周期激活的能力，说明这一过程依赖经典的 YAP–TEAD 转录调控轴。进一步分析鉴定出 Ajuba 和 Tuba1b 等重要 YAP 下游靶基因 。 其中， Tuba1b 编码微管 α-tubulin 的重要亚型 。 在心肌细胞中特异性敲低 Tuba1b 后， YAP 诱导的微管重塑和肌节解体受到明显抑制，由此建立了 YAP–TEAD— 微管相关基因 — 微管生长 — 肌节解体 的完整调控链条 。

综上， 该研究将 “ 细胞周期重新激活 ” 与 “ 心肌细胞结构重塑 ” 这两个心肌再生领域长期关注的过程相连接 ，揭示微管网络是协调二者的重要枢纽。研究提示，成年心肌细胞重新获得增殖能力，并不只是简单地 “ 打开细胞周期 ” ，还必须同步解除成熟心肌细胞高度 紧密的 结构限制 。

这一发现进一步拓展了我们对 YAP 促心肌再生机制的理解： YAP 既是增殖程序的转录调控者，也是细胞骨架重塑的上游驱动因素；而动态微管则成为连接 YAP 信号与肌节解体的重要执行者。 这一 “ 信号 — 细胞骨架 — 细胞命运 ” 的调控模式，也为未来更加精准地调控心肌细胞去分化与心脏再生提供了新的潜在靶点 。

该论文第一作者为张峰（ Feng Zhang ）博士， 通讯作者为 刘 仕 杰（ Shijie Liu ）博士 。

原文链接：https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.126.080761

制版人：十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

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