对抗阿尔茨海默症，西湖大学团队打造大脑中的“垃圾处理站”

（来源：生物谷）

转自：生物谷

截至2025年，我国近1700万人正遭受阿尔茨海默症的困扰，相当于每83人中，就有1人被困在记忆的迷雾里。

这场疾病的根源之一，是淀粉样蛋白β（Aβ）异常聚集，影响了神经信号的传导和大脑功能的正常发挥。

面对异常的蛋白聚集，西湖大学曹龙兴团队另辟蹊径——是否可以选择用蛋白酶在大脑中构建全新的“微型垃圾处理站”，以此对抗阿尔茨海默症？

2026年7月，西湖大学生命科学学院及人工智能药物设计核心实验室曹龙兴团队，在Vita发表研究论文De novo design of metalloproteases for targeted amyloid-β cleavage，应用自主开发的蛋白质生成模型ProteusFlow，成功实现了具备高度序列选择性的金属蛋白酶的“从头设计”。

这标志着人工智能在打破天然酶底物偏好性限制、开发“可编程”定制化蛋白酶方面迈出了关键一步。

为什么是蛋白酶？

从“被动等待”到“主动解决”

传统药物，如靶向Aβ的抗体药物，本质上只是在致病蛋白上贴一张“标签”，再等细胞来处理。可当垃圾太多，导致“标签不够”或者体内“垃圾处理站”的细胞超负荷运载，这套系统便彻底失效。

如果无法运走，能否直接销毁？

曹龙兴团队选择了蛋白酶。蛋白酶具备出色的“催化周转”能力——单个酶分子就能连续降解成百上千个致病蛋白，相当于一个“微型垃圾处理站”，可以处理成百上千的垃圾。

但在蛋白质设计领域，蛋白酶一直是一块未被开垦的“荒地”，从没有人从头设计并用于治疗。

想从蛋白酶入手，有这两个难题：

一是“抓不住”：致病蛋白不像积木有固定形状，它时刻在变形。传统方法很难锁定它，往往手还没伸过去，它就滑走了。

二是“剪不断”：蛋白内部的化学键极其顽固，自然状态下水解需要400到600年。想剪断它，必须在极短时间内，以原子级的精度强行切断这根“铁链”，差一点都成功不了。

如何破局？

“一步”走不通，那就分“两步”

面对这个困境，曹龙兴团队决定彻底换种方法——他们自主开发了一个“秘密武器”，叫ProteusFlow。

这是一场几乎从零开始的“重造”。ProteusFlow不需要参考任何现有的模板，而是根据致病蛋白的序列，当场生成一个从未有过的新骨架——一个独属于这个序列的“处理站”。

然而，这并不是一蹴而就的。

数十个方案、几个月实验，从模型开发到实验验证，再回到模型改进，周而复始。

起初，按照传统方法，团队尝试了“一步生成”，结果设计出的酶难以抓住目标。

那就换一种思路：分两步走。先搭个稳固的“底座”，再顺势生成另一半结构，像精密的夹钳一样“咔哒”合拢。

就这样，原本难以捕捉的致病蛋白被牢牢抓住。

实验验证了这套思路。人工酶DP622-S2的催化效率比自然状态提升了10⁷倍。团队又用ProteusFlow进行原子级精度优化，利用局部加噪——就好像修复一张老照片，只精修脸部细节，让背景重新生成。这一轮下来，催化效率再提升近十倍。优化后的变体，能将致病性Aβ42彻底降解为无毒短肽，不再产生任何毒害。

为阿尔茨海默症的靶向降解治疗提供了新的转化思路

创造“从来不存在”的东西

“我们当时就想，蛋白质设计的极限到底在哪里？”

团队里有两个人，背景截然不同。

王晨彤，本科时学习计算机专业，博士期间选择来到曹龙兴团队，负责ProteusFlow模型的开发和算法实现。

曲彦南，在博士期间就接受了系统的传统结构生物学与蛋白质计算设计方向的训练，同时对生物学中最具挑战性的前沿问题始终保持着敏锐的洞察力。

尽管路径不同，他们的目标非常一致：去探索未知的边界，去创造那些自然界中“从来不存在的东西”。

正如他们说的，这是一次“一拍即合”的幸运。但所谓的“一拍即合”，不过是长期积累后的水到渠成。

从实验室的试管到临床的病床，这条路依然漫长。但这扇门，已经被他们推开。

西湖大学博士后曲彦南、博士研究生王晨彤为本文共同第一作者。西湖大学生命科学学院曹龙兴研究员为本文通讯作者。

曹龙兴团队主要基于对蛋白质折叠以及与其他生物活性分子相互作用的基础性科学研究，开发全新蛋白质设计方法，并探索从头设计蛋白在合成生物学与精准医疗领域的应用。实验室研究方向集中于（但不限定于）以下几个方面：

1）开发以功能为导向与基于深度学习的蛋白质骨架生成与序列设计新方法。

2）针对重大疾病相关蛋白靶点，开发基于人工设计蛋白的新一代智能蛋白药物。

3）设计具备信号处理能力和响应功能的蛋白分子机器，以实现生命过程的精确观测与调控。

https://www.westlake.edu.cn/news_events/westlakenews/Research/202607/t20260731_68685.html

论文链接：

https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.07.0055