Cell Rep丨刘本宇/孙晓/杨帅玺团队揭示三维基因组重编程调控肝癌干性及免疫治疗响应的新机制

肝细胞癌（ hepatocellular carcinoma, HCC ）是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一。 尽管近年来靶向治疗和免疫治疗不断发展，部分患者获得了治疗获益，但肿瘤异质性、治疗耐受以及复发转移等问题仍然限制着临床疗效。越来越多研究表明，具有高度自我更新能力和肿瘤起始能力的癌症干细胞（ cancer stem cells, CSCs ）是 驱动 肝癌恶性进展、复发以及治疗抵抗的重要因素 之一 。

近年来，三维基因组（ 3D genome organization ）已成为解析细胞命运决定及疾病发生发展机制的重要研究方向。基因组在细胞核内并非以简单的线性形式存在，而是通过 A/B 区室（ A/B compartments ）、拓扑关联结构域（ topologically associating domains ， TADs ）以及增强子 – 启动子互作等多层级染色质空间结构，实现对基因转录的精细调控。已有研究表明，肿瘤发生发展过程中伴随着广泛的三维基因组重塑，并可通过改变关键基因的调控网络影响肿瘤细胞的生物学特性。然而，三维基因组结构重塑如何驱动肝癌干性的形成与维持，其关键调控机制及潜在治疗价值仍缺乏系统研究。

为 解析肝癌干性形成过程中染色质高级结构的动态变化及其功能意义， 近日 ，郑州大学刘本宇、孙晓和杨帅玺团队 在CellReports杂志 上 发表了题为Integrative 3D genome and epigenomic analysis identifies TP53RK and SYBU as critical regulators of stemness and anti-tumor immunity in HCC的研究论文。该研究通过整合Hi-C、ATAC-seq、CUT&Tag以及RNA-seq等多组学技术，系统解析了不同干性状态肝癌细胞中的三维基因组和表观遗传变化，揭示了染色质空间重塑调控肝癌干性维持的新机制。

研究团队首先对低干性的 Hep3B 细胞与高干性的 SNU449 细胞进行了系统比较，发现高干性肝癌细胞伴随显著的三维染色质结构重塑，主要表现为 A/B 区室转换、 TAD 结构重构以及增强子 – 启动子远程互作的显著增强。进一步通过多组学整合分析，研究团队筛选并鉴定出 TP53RK 和 SYBU 两个与肝癌干性密切相关的关键调控因子。其中， TP53RK 作为肝癌干性的正向调控因子，其基因所在区域在高干性肝癌细胞中发生由非活跃向活跃状态的染色质构象转换，并通过增强子 – 启动子互作增强促进 TP53RK 转录表达。功能研究进一步表明， TP53RK 可显著增强肝癌细胞的肿瘤球形成能力和肿瘤起始能力，并促进干性相关标志物的表达。机制上， TP53RK 主要通过增强 ULK1 依赖的线粒体自噬（ mitophagy ）， 维持肝癌细胞的干性状态，从而促进肿瘤干性表型的形成与维持。 与 TP53RK 相反， SYBU 在肝癌中主要发挥肿瘤抑制作用。在高干性肝癌细胞中， SYBU 基因所在区域发生染色质关闭及表观遗传沉默，导致其转录表达显著下调。进一步功能研究表明，恢复 SYBU 表达可显著抑制肝癌细胞的增殖、迁移和自我更新能力，并降低其体内成瘤能力。机制研究显示， SYBU 主要通过抑制 MAPK 信号通路发挥抗肿瘤作用，从而限制肝癌细胞干性表型及恶性进展。

进一步研究发现， TP53RK 的作用并不仅限于调控肝癌细胞内在的干性特征，还与肿瘤免疫微环境的重塑密切相关。 TP53RK 高表达与 PD-1 表达升高及免疫抑制状态显著相关，而联合靶向 TP53RK 和 PD-1 可增强 CD8 ⁺ T 细胞浸润及抗肿瘤免疫效应，从而进一步提升免疫治疗效果。上述结果表明， TP53RK 不仅是连接三维基因组重塑与肝癌干性维持的重要调控节点，也可能成为改善肝癌免疫治疗响应的潜在靶点。

综上，本研究系统揭示了三维基因组重编程在肝癌干性形成与维持中的关键作用，构建了 “ 染色质空间结构重塑 - 关键基因异常激活 - 肿瘤干性维持 - 免疫逃逸 ” 的调控模式，阐明了三维染色质结构变化驱动肝癌恶性进展的新机制。

郑州大学刘本宇教授 、 孙晓 博士 和杨帅玺 医师 为本研究的共同通讯作者，博士生 杨艳梅和李沛贤 为 该 论文共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117797

制版人：十一

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