金波教授：CROWN 7年数据书写实体瘤靶向治疗新纪元，助力洛拉替尼擘画ALK阳性NSCLC临床治愈新蓝图

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CROWN 7年数据深度解读：从生存新高度到治愈新蓝图

2026年ASCO大会公布的CROWN研究7年随访数据，将洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的生存获益推至前所未有的高度，引发了全球肿瘤学界的广泛关注与深入讨论。数据显示，洛拉替尼中位无进展生存期（mPFS）仍未达到，已超过84个月，7年PFS率高达55%，颅内进展风险降低94%[1]。这些数据不仅进一步巩固了洛拉替尼的一线标准治疗地位，也推动着ALK阳性NSCLC的治疗理念从“延缓进展”向“追求治愈”深度演进。

值此契机，医学界肿瘤频道特邀中国医科大学附属第一医院金波教授，结合CROWN研究7年随访数据与2026年ASCO大会多项最新研究成果，分别从CROWN研究7年数据对临床实践格局的改变、“好药先用”策略的循证价值以及长期安全性管理等不同维度展开深度探讨，以期为临床实践提供有益参考。

CROWN研究7年随访数据无疑是今年ASCO大会上最受瞩目的焦点。从5年到7年，洛拉替尼一线治疗的循证证据不断夯实。基于这些前沿循证证据，能否请您谈谈洛拉替尼一线治疗对ALK阳性晚期NSCLC的临床实践格局带来了怎样的改变？

金波教授：

在晚期实体瘤领域，“治愈”一词曾长期属于早期肿瘤的专属领地。对于ALK阳性晚期NSCLC，我们谈论的“临床治愈”应被理性定义为：患者能够获得与同龄健康人群相近的寿命预期，并在相当长的时间（如10年以上）内保持无疾病进展状态，无需频繁更换治疗方案，生活质量基本不受疾病影响。

然而，CROWN研究5年随访中60%的5年PFS率，以及预测模型中8-10年的mPFS预期，正在改变这一认知框架[2]。并且，CROWN研究7年随访结果进一步显示，mPFS仍未达到，7年PFS率为55%，意味着超过一半的初治患者在接受一线洛拉替尼治疗后，7年内疾病没有进展，也是目前晚期实体瘤单药靶向治疗领域报告的最长PFS数据。更值得注意的是，接受洛拉替尼一线治疗且24个月内未发生PFS事件的患者，其7年无疾病进展的概率高达79%，提示患者一旦平稳度过治疗初期的2年，进入疾病长期稳定的可能性也越高。

图1 CROWN研究7年随访意向性治疗（ITT）人群的PFS Kaplan-Meier曲线

在颅内疗效方面，洛拉替尼同样表现突出。此前CROWN研究亚洲亚组分析已显示，基线无脑转移患者的5年脑转移累积发生率为0%[3]；本次7年随访数据进一步巩固了这一结果，洛拉替尼组中位至颅内进展时间仍未达到，降低了94%的颅内进展风险（HR 0.06），且治疗30个月后未再出现任何新的颅内进展。同时，对于基线没有脑转移的患者，洛拉替尼也降低96%颅内进展风险（HR 0.04），且治疗16个月后未再出现新的颅内进展事件。

对于脑转移高发的ALK阳性患者而言，这意味着洛拉替尼不仅能够有效控制已有的脑转移灶，更能长期预防新发脑转移的发生，这些数据不仅进一步巩固了洛拉替尼作为ALK阳性晚期NSCLC一线标准治疗的地位，也使得治疗目标从“延缓疾病进展”向“长期生存”乃至“临床治愈”迈进。

基于CROWN研究7年数据以及2026年ASCO大会上公布的多项临床研究结果，您如何看待“好药先用”策略在ALK阳性晚期NSCLC中的价值？结合您的临床实践经验，想请您谈一谈在临床实践中，还有哪些因素会影响您的一线治疗决策？

金波教授：

CROWN研究7年数据进一步为“好药先用”策略提供了最高等级的循证支持。从疗效角度看，洛拉替尼以7年PFS率55%、HR 0.19的突破性数据，证明了其在一线治疗中的不可替代性。今年ASCO大会上公布的网络荟萃分析数据同样显示洛拉替尼在9种ALK-TKI中PFS排名第一[4]。

从策略逻辑看，“好药先用”的价值体现在几个层面。模型预测研究显示，“3+X”模式（一线洛拉替尼，后续根据进展情况选择相应治疗）的累积PFS可达12.3年，而“2+3”模式（二代TKI起始，后续序贯洛拉替尼）仅为7.4年，两者相差约5年[5]。

从耐药机制角度看，真实世界数据也印证了这一点：约44%的患者在一线使用二代TKI后，因快速进展等原因失去了接受后续治疗的机会[6]。这意味着如果采用“先用二代、不行再用三代”的序贯策略，相当一部分患者根本没有机会等到洛拉替尼。并且序贯治疗模式下，当患者先后暴露于不同代际的TKI后，ALK复合突变的发生率可攀升至30%[7]。这些复合突变对后续治疗的敏感性显著下降，导致后线PFS获益极为有限。

而CROWN研究7年生物标志物分析显示，洛拉替尼一线治疗后未检测到新发的ALK激酶域耐药突变，提示洛拉替尼在一线阶段即可实现对ALK靶内耐药通路的广谱覆盖与有效抑制，从源头预防ALK靶内耐药突变的发生，最大化患者生存获益。

在临床实践中，影响一线治疗决策的因素除了疗效数据外，还包括安全性管理、患者偏好和药物可及性。安全性方面，7年随访显示洛拉替尼治疗未发现新的安全信号，绝大多数不良反应为1-2级，临床通过规范性监测和干预总体可控可管理。并且，治疗相关永久停药率仅5%，均发生在前26个月内，且剂量调整不影响疗效，只要患者在治疗初期能够耐受，后续长期治疗的依从性良好，患者可以持续从治疗中获益。患者偏好方面，一项离散选择实验显示，ALK阳性NSCLC患者最看重的是PFS，其次是降低脑转移风险[8]。洛拉替尼的好药先用治疗策略精准契合了这些患者的核心诉求，不仅有助于最大化患者的治疗获益，也能提高治疗依从性，从而为患者赢得更长久、更优质的生存前景。

随着循证证据的不断丰富与生存期的不断延长，安全性管理在ALK阳性晚期NSCLC全程管理中的权重日益凸显。结合7年长期随访的安全性数据，您如何看待不良反应管理从“被动应对”向“主动规划”的转变？在追求长期生存的同时，如何确保患者“活得长”与“活得好”兼得？

金波教授：

• 长期治疗中的安全性管理：从“被动应对”到“主动规划”

随着生存获益的不断延长，安全性管理的重心也随之发生变化。洛拉替尼最常见的不良反应是高脂血症和CNS相关事件，这两类反应均具有“可监测、可干预、可逆转”的特点。

在高脂血症管理方面，CROWN研究的7年数据显示，自5年分析以来，3到4级不良事件的频率没有增加，其中大多数是由于血脂升高。关键在于建立规范化的监测与干预流程：用药前评估基线血脂及心血管风险；用药后1个月、2个月及之后每3个月定期检测；根据分级选用他汀类，比如优先选择与洛拉替尼相互作用较小的瑞舒伐他汀，以及贝特类、鱼油。对于有ASCVD病史的高风险患者，可启动心内科MDT协作。值得强调的是，规范管理下，洛拉替尼组的心血管AE发生率反而低于克唑替尼组，提示高脂血症本身并未转化为实际的心血管事件风险。

在CNS不良反应管理方面，大多数为1/2级且可逆转，中国患者的发生率更低，仅6.4%，且5年随访中仅2%的患者因CNS不良事件永久停药。管理策略上，通常采用暂停用药后减量后重启的方案，而非直接停药。剂量调整后，患者大多可在症状缓解的同时继续获得有效治疗。

• 剂量调整不影响疗效：延长治疗持续时间的关键证据

临床医生常担心剂量调整会削弱疗效。CROWN研究的事后分析数据显示，治疗前16周内减量对PFS或至颅内进展时间均无影响。接受剂量调整的患者中，降至75mg QD者中位治疗持续时间达42.2个月，降至50mg QD者也达20.7个月，平均相对剂量强度维持在99%的高水平[9]。

与此同时，今年ASCO大会上报告的真实世界研究数据显示[10]，中位随访时间为10.3个月时，32例既往接受过至少一种ALK-TKI治疗的ALK阳性转移性肺腺癌患者接受洛拉替尼25毫克每日一次的低剂量治疗后，客观缓解率为42.9%，疾病控制率为71%。所有治疗相关不良事件均为1-2级，提示在标准剂量不可及或不耐受的情况下，低剂量洛拉替尼仍能提供有临床意义的疗效和良好的安全性，且毒性可接受，进一步为洛拉替尼科学调整剂量的治疗策略补充了循证证据。

与此同时，这些证据也对临床实践有重要参考价值：医生可以主动、从容地进行剂量调整，在控制不良反应的同时维持足够的高剂量强度，从而将治疗持续时间（DOT）最大化。DOT的延长直接转化为PFS获益，患者能够持续接受有效治疗的时间越长，其长期生存的概率就越高。因此，不良反应管理不应被视为不得已而为之的补救措施，而应被纳入全程管理的主动规划之中，成为保障患者“活得长”与“活得好”兼得的关键支撑环节。

专家简介

金波 教授

中国医科大学附属第一医院

• 中国医科大学附属第一医院 肿瘤内科 副主任 教授

• 中国老年医学学会肿瘤学分会常委

• 中国抗癌协会化疗专委会常委

• 中国抗癌协会老年肿瘤专业委员会常委

• 中国抗癌协会间皮瘤专委会委员

• CSCO心脏病学专委会常委

• CSCO小细胞肺癌专委会委员

• CSCO血管靶向专委会委员

• 北京肿瘤防治研究会肺癌专委会副主任委员

• 北京肿瘤防治研究会免疫专委会副会长

• 北京医学奖励基金会肺癌青委会常委

• 辽宁省肺癌规范化诊疗质控专委会委员

参考文献

[1]Mok T. Lorlatinib vs crizotinib as first-line treatment for advanced ALK+ non-small cell lung cancer: 7-year update from the phase 3 CROWN study. 2026 ASCO 8502.

[2]Williams T, et al. Modelling Challenges for Cancer Drugs With Unprecedented Outcomes: Lorlatinib in the First-Line Setting of ALK+ aNSCLCas a Case Study. 2024 ISPOR EU.

[3]Solomon BJ, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024;42(29):3400-3409.

[4]Yashasvi Srivastava, et al. Comparative effectiveness of ALK tyrosine kinase inhibitors in ALK-positive non–small cell lung cancer: A systematic review and network meta-analysis. 2025 ASCO e20753.

[5]H Le, et al. Optimizing Treatment Sequencing to Maximize Survival in ALK+ Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Modeling Study. 2025 WCLC P3.12.19.

[6]Bauman JR, et al. Order of treatment with ALK inhibitors and its effect on people with lung cancer in the real world: a plain language summary. Future Oncol. 2025;21(12):1465-1472.

[7]Schneider JL, et al. ALK-positive lung cancer: a moving target. Nat Cancer. 2023 Mar;4(3):330-343.

[8]Shao J, et al. Patient preference for first-line treatments of ALK-positive metastatic non-small cell lung cancer: a discrete choice experiment. BMC Cancer. 2026;26:183.

[9]Liu G, et al. Impact of lorlatinib dose modifications on adverse event outcomes in the phase 3 CROWN study. Journal of Clinical Oncology 2025;43(16_suppl):8590-8590.

[10]Gedela S, et al. Clinical outcomes with low-dose lorlatinib in ALK mutation-positive metastatic lung adenocarcinoma: Experience from a tertiary care center in a developing country. 2026 ASCO e20764.

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