Nat Genet | 薛愿超团队揭示hnRNPK凝聚体介导增强子精准激活基因转录的新机制

在人体中，每一个细胞都携带着完全相同的基因组，却呈现出千差万别的形态与功能。这种差异的根源，在于不同基因在特定时间与空间上的精准开启或关闭。作为基因组中关键的调控元件，增强子（ enhancer ）往往与其调控的启动子相距甚远，甚至相隔“十万八千里 ”【1】，因此必须借助远距离染色质环化，与启动子建立物理接触，才能激活目标基因的转录。 早在1981 年 ，科学家就提出增强子可能通过沿DNA “ 追踪 ” （tracking）的方式，将RNA聚合酶Ⅱ（RNA polymerase II，Pol II）等转录机器引导至启动子区域【2-4】。然而，增强子究竟如何跨越漫长的基因组距离，将调控信息精准传递给启动子并启动基因转录，至今仍是一个悬而未决的核心问题。

传统观点认为，增强子与启动子之间的远距离沟通主要依赖转录因子及CTCF、Cohesin、Mediator等染色质结构调控蛋白。近年来，薛愿超团队 研究 发现，增强子和启动子在发挥功能时并非只依赖DNA本身，它们还会产生新生非编码RNA，包括增强子RNA（enhancer RNA，eRNA）和启动子上游反义RNA（promoter upstream antisense RNA，uaRNA）【5，6】。这些RNA之间可形成广泛的RNA–RNA空间互作，参与增强子与启动子之间的精准配对以及远距离染色质环化。然而，一个关键问题仍未得到回答—— 增强子和启动子之间的RNA互作，究竟如何被转化为真正的转录激活信号？

2026年8月12日，中国科学院生物物理研究所薛愿超研究员团队在Nature Genetics发表题为hnRNPK condensates facilitate enhancer–promoter looping and RNA polymerase II recruitment的研究论文，揭示了一种此前未被认识的分子机制。研究发现，RNA结合蛋白hnRNPK能够识别并结合增强子和启动子区域产生的新生RNA，通过RNA依赖的方式促进增强子与启动子之间的远距离染色质环化。更令人意外的是， hnRNPK 还能形成一种内部具有空腔的特殊凝聚体，并将RNA聚合酶Ⅱ “ 包裹 ” 于其中 ；随后，在增强子RNA和启动子RNA互作的引导 及 hnRNPK 二聚化的推动下， Pol II被 高效 募集至启动子区域，从而 激活 基因转录。

为寻找介导eRNA和uaRNA互作的关键调控因子，研究团队整合RNA互作组学RIC-seq数据，发现hnRNPK在eRNA–uaRNA互作区域显著富集。进一步的全基因组分析表明，hnRNPK主要结合活跃的增强子和启动子区域，并与新生RNA转录密切相关。利用HiChIP技术，研究人员发现hnRNPK结合水平与增强子–启动子互作强度呈正相关。急性去除hnRNPK后，大量增强子–启动子互作显著减弱，并伴随广泛的转录抑制。进一步实验表明，这一染色质环化过程依赖RNA：抑制新生RNA产生或去除RNA均可削弱hnRNPK介导的增强子–启动子互作。这 些 结果说明，RNA并不是转录产生之后被动存在的“副产品”，而可能像一种分子“信号”或“地址标签”，帮助细胞决定哪些增强子应该与哪些启动子建立空间联系。

增强子与启动子建立空间联系之后，如何真正启动基因转录？ 这引出了一个更为关键的问题： RNA介导的增强子–启动子通讯，如何与RNA聚合酶Ⅱ这一核心转录机器连接起来？研究发现， 含有 hnRNPK 相关 增强子–启动子环 的 基因 ，其 启动子 区域呈现 更高的Pol II占据水平。 而在 hnRNPK缺失后， Pol II在启 动子区域 的 占据 水平显著下降 ，提示hnRNPK在促进Pol II定位于转录起始区域过程中发挥关键作用。

为揭示 其 分子基础，研究团队通过质谱分析发现 ，Pol Ⅱ 核心亚基RPB3是hnRNPK的重要互作蛋白。进一步 实验 证明，hnRNPK可通过特定结构区域直接结合RPB3 ，而破坏该互作会 导致增强子–启动子环形成障碍、Pol II募集缺陷以及基因表达异常，证明hnRNPK–RPB3互作是其发挥转录调控功能的重要基础。

研究团队进一步发现，hnRNPK能够发生液–液相分离，形成内部具有空腔的动态凝聚体。RPB3本身不能形成凝聚体，但可以通过与hnRNPK相互作用进入凝聚体内部。值得注意的是，具有配对互作关系的eRNA和uaRNA能够进一步促进RPB3在hnRNPK凝聚体中的富集和空间重排（图1a）。利用内源标签敲入细胞模型和活细胞超分辨成像，研究人员观察到hnRNPK在细胞内同样形成动态凝聚体，并通过RPB3将Pol II组织其中。这提示hnRNPK凝聚体可能充当一个由RNA调控的“转录空间平台”，将增强子–启动子之间的RNA互作与Pol II募集相连接。

基于上述发现，研究团队提出了 “RNA指导RNA聚合酶Ⅱ募集（RNA-guided RNA polymerase II recruitment ） ” 的新模型：增强子和启动子转录产生的RNA通过RNA–RNA相互作用，调控hnRNPK凝聚体的组装及其功能活性；随后，hnRNPK通过直接结合Pol II，并经二聚化过程将转录机器定向递送至合适的空间位置，从而实现增强子调控信号向启动子的精准传递，并最终激活基因 转录（图1b）。这一发现突破了增强子主要依赖DNA结合转录因子和染色质结构蛋白的传统认知，为理解增强子如何选择靶基因及如何将远距离调控信息转化为转录输出提供了全新的理论框架。

研究团队进一步探索了 该 机制在人类疾病中的意义。Au-Kline综合征是一种由hnRNPK基因突变 引起 的发育异常疾病，表现为发育迟缓、肌张力异常和颅面发育异常等。研究发现，Au-Kline综合征相关hnRNPK突变能够破坏其正常的液态凝聚体性质，使凝聚体转变为异常的凝胶样结构，并影响Pol II募集。在携带致病突变的小鼠模型中，该突变导致增强子–启动子通讯受损、Pol II募集下降，并引起骨骼、胚胎和心脏发育相关基因表达异常，小鼠出现与患者相似的生长迟缓和颅面发育缺陷。这些结果表明，hnRNPK突变可能通过改变凝聚体的物理性质，破坏RNA介导的三维基因组调控和基因表达程序，成为Au-Kline综合征的重要分子致病机制。

总体而言，本研究将RNA互作、相分离凝聚体、三维基因组结构和Pol II募集整合到一个统一的调控框架中，揭示了RNA指导增强子调控信息向启动子传递的新机制。研究提示，RNA不仅是遗传信息的载体，也可以作为重要的 “ 空间组织信号 ” ， 通过指导凝聚体的组装和功能， 帮助细胞建立精准的增强子–启动子通讯，并将三维基因组结构进一步转化为基因表达输出。这一发现为理解基因表达调控及相关发育疾病的分子机制提供了崭新的视角。

图1. hnRNPK凝聚体促进增强子-启动子环化及Pol II招募。a, 配对互作的 增强子RNA与启动子RNA能够促进hnRNPK相分离凝聚体包裹RPB3。b, hnRNPK介导增强子-启动子RNA互作激活转录的分子机制。

该研究由中国科学院生物物理研究所薛愿超研究员团队领衔，广东省人民医院、河南省科学院生物医学研究所等单位参与完成。中国科学院生物物理研究所叶融副研究员、赵海莲博士，中国农业大学陈娟教授，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心武琪贵博士，以及中国科学院生物物理研究所王迪博士为共同第一作者；薛愿超研究员和广东省人民医院朱平教授为共同通讯作者。

https://www.nature.com/articles/10.1038/s41588-026-02710-y

制版人： 十一

参考文献

1. Schoenfelder, S. & Fraser, P. Long-range enhancer-promoter contacts in gene expression control.Nat. Rev. Genet.20 , 437-455 (2019).

2. Moreau, P. et al . The SV40 72 base repair repeat has a striking effect on gene expression both in SV40 and other chimeric recombinants.Nucleic Acids Res.9 , 6047–6068 (1981).

3. Banerji, J. et al . Expression of a beta-globin gene is enhanced by remote SV40 DNA sequences.Cell.27 , 299–308 (1981).

4. Yang, J. H. & Hansen, A. S. Enhancer selectivity in space and time: from enhancer–promoter interactions to promoter activation.Nat. Rev. Mol. Cell Biol.25 , 574-591 (2024).

5. Cai, Z. et al . RIC-seq for global in situ profiling of RNA-RNA spatial interactions.Nature. 582 , 432-437 (2020).

6. Liang, L. et al . Complementary Alu sequences mediate enhancer-promoter selectivity.Nature. 619 , 868-875 (2023).

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