浙江
2026年8月10日，南方医科大学第八附属医院病理科赵亮教授团队在《Nature Communications》发表研究论文，题为“Immune niche composed of C1Q+ macrophages/SFRP2+ CAFs/CD8+ T cells drives immunotherapy response in HER2-positive gastric cancer”。该团队利用空间转录组和单细胞RNA测序技术，系统描绘了未经治疗的HER2阳性胃癌肿瘤微环境中的细胞组成和空间组织特征，并通过多重免疫荧光染色以及多种小鼠肿瘤模型，验证了关键免疫细胞与基质细胞之间的功能性相互作用及其对抗PD-1治疗应答的影响。
研究团队首先对来自未经治疗的胃癌患者的单细胞测序数据进行了深入分析，他们发现HER2阳性肿瘤中C1Q阳性巨噬细胞和CD8阳性效应记忆T细胞的浸润比例明显高于HER2阴性肿瘤，而SFRP2阳性癌相关成纤维细胞的比例则显著减少。空间转录组数据进一步显示，这三类细胞在组织切片中倾向于聚集在相同的空间区域，共同构成一个特征性的免疫微生态位，研究团队将这个区域定义为domain 4。在该区域内，C1Q阳性巨噬细胞与CD8阳性T细胞之间的物理距离较近，同时SFRP2阳性成纤维细胞的数量较少，这种空间排布在多重免疫荧光染色的独立临床样本中得到了验证，并且该生态位在HER2阳性胃癌中表现出较高的亚型特异性。
在细胞间通讯的机制层面，研究团队发现C1Q阳性巨噬细胞主要通过LGALS9分子与CD8阳性T细胞进行信号传递，但HER2阳性肿瘤中的巨噬细胞其LGALS9表达水平显著低于HER2阴性肿瘤中的同类细胞。LGALS9的表达下调解除了对cGAS-STING信号通路的抑制，使得C1Q阳性巨噬细胞能够更有效地维持CD8阳性T细胞的细胞毒性功能，研究团队通过LGALS9的敲低和过表达实验在体外和体内均证实了这一调控关系。与此同时，SFRP2阳性成纤维细胞则通过CXCL12-CXCR4信号轴驱动CD8阳性T细胞进入耗竭状态，研究团队使用CXCR4拮抗剂AMD3100或者CXCL12中和抗体处理，均能够逆转这种免疫抑制效应，并且他们发现SFRP2阳性成纤维细胞本身表现出衰老相关表型，其p16和p21蛋白水平升高且SA-β-gal染色阳性，衰老过程进一步增强了这些细胞的CXCL12分泌能力。
研究团队进一步探究了HER2阳性肿瘤细胞如何塑造上述微生态位，细胞通讯分析显示HER2阳性的上皮细胞主要通过分泌MDK分子同时调控C1Q阳性巨噬细胞和SFRP2阳性成纤维细胞的比例。MDK通过结合巨噬细胞表面的ITGA4-ITGB1受体复合物促进其向C1Q阳性表型分化，同时通过SDC2受体抑制成纤维细胞向SFRP2阳性方向分化，后者可能经由Wnt信号通路的激活来实现，研究团队使用MDK中和抗体能够逆转HER2阳性肿瘤细胞对这两种细胞群体的调控作用。HER2信号通过ERK通路而非AKT或JAK-STAT通路促进MDK的表达，使用ERK抑制剂处理可降低HER2过表达细胞中MDK的蛋白水平。在临床样本中，该生态位特征与患者预后和免疫治疗应答密切相关，对联合抗PD-1和抗HER2治疗有应答的患者其肿瘤组织中C1Q阳性巨噬细胞和CD8阳性T细胞比例更高、SFRP2阳性成纤维细胞比例更低，并且该生态位在EBV阳性、MSI-H或TP53突变等其他胃癌分子亚型中并未观察到，这进一步证实了其HER2特异性。该发现为HER2阳性胃癌的精准免疫治疗提供了潜在的可用于患者筛选的生物标志物，同时也指出了若干可干预的细胞间信号通路作为联合治疗的候选靶点。
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