STM丨感觉神经：儿童骨骺生长板损伤后异常骨化的“幕后推手”

为什么有些孩子骨折后会留下终身骨骼畸形？来自约翰霍普金斯大学医学院病理系Aaron W. James团队的最新研究给出了一个出人意料的答案：问题不在骨头，而在神经——是感觉神经在“帮倒忙”。

研究团队发现，当儿童骨骼的“生长发动机”——骨骺生长板受损时，感觉神经会迅速“入侵”损伤部位，释放信号分子，指挥局部细胞走向异常骨化。更令人振奋的是，一种已在全球超过1500万患者中使用的FDA批准长效镇痛药，能有效切断这一错误指令。该研究近日发表于Science Translational Medicine，题为：Somatosensory nerves drive pathologic bony bar formation after physis injury through pleiotrophin signaling in mouse models（第一作者李钊；邢鑫）。

被忽视多年的“元凶”

生长板是位于长骨末端的软骨组织，驱动骨骼纵向生长。儿童骨骼损伤中，15%–30%累及生长板；一旦严重受损，高达30%的患儿会形成“骨桥”（bony bar）——异常骨组织像一座“错建的桥”横亘在损伤的软骨区域，阻断正常生长，导致肢体长短不一、骨骼弯曲等畸形，患儿往往需要接受多次矫正手术。

目前临床主要依靠手术切除加填充物阻隔，但疗效有限、复发率高。骨桥究竟从何而来？这一机制长期成谜，预防手段更是一片空白。

”正常的生长板软骨既没有神经，也没有血管，”该研究第一作者、约翰霍普金斯大学病理系李钊博士指出，“但损伤发生后，感觉神经仿佛收到‘召唤’，迅速长入——而这恰恰是问题的开端。”

三重验证，锁定神经的因果作用

为确证感觉神经在骨桥形成中的关键角色，研究团队采用了三条完全独立的策略抑制TrkA⁺感觉神经信号：

利用TrkAF592A基因工程小鼠，通过小分子1NMPP1精准、可逆地"关闭"感觉神经活性；全身给予TrkA小分子抑制剂GW441756；局部注射FDA批准的长效镇痛药布比卡因脂质体（Exparel）。

三条路径殊途同归：无论采用哪种方式阻断感觉神经信号，病理性骨桥形成均显著减少，最大降幅约60%，同时神经纤维与血管向损伤部位的侵入也明显受抑。三种方法结果的高度一致，有力证明了感觉神经是骨桥形成的关键驱动因素，而非偶然伴随现象。

更具说服力的是，研究者在人类生长板损伤的临床样本中观察到了相同的病理图景——神经与血管"长驱直入"受损软骨组织，为这一发现的临床价值提供了直接证据。

揭开分子机制：神经释放的“骨化指令”

神经究竟如何"遥控"骨骼异常生长？

团队对支配生长板的背根神经节感觉神经元进行逆行示踪标记和单细胞RNA测序，结合损伤组织的转录组分析与细胞间通讯预测，最终锁定关键信号分子——多效生长因子Pleiotrophin（PTN）。这是PTN首次被鉴定为神经源性的骨化调控因子。

为验证PTN的功能，研究团队采用了功能获得与功能丧失两种互补策略，构建了完整的证据链：

• “加法”验证：在离体器官培养体系中，向损伤生长板直接添加外源性PTN蛋白，可显著促进骨化，表现为骨体积和骨密度的增加。

• “减法”验证：在感觉神经节中条件性敲除Ptn基因后，骨桥形成减少约62%，而神经与血管的侵入不受影响。

两种策略、相反操作、一致结论——PTN正是感觉神经派出的“执行者”：它并非引导神经入侵的“开路先锋”，而是神经抵达后释放的"骨化指令"，通过旁分泌作用直接作用于生长板内的间充质细胞，将其推向成骨分化。

“感觉神经不只是被动传递疼痛信号，它们在主动‘指挥’损伤修复，”通讯作者Aaron W. James教授表示，“只不过在生长板这个特殊环境中，这份'好意'酿成了异常骨化的恶果。”

一条直通临床的转化路径

研究中使用的布比卡因脂质体是一种非阿片类长效镇痛药，已获FDA批准用于术后镇痛，其多囊脂质体缓释技术使单次给药即可维持数天药效。

研究显示，围手术期局部给予该药，可同时抑制损伤部位的神经侵入和异常骨化，且对软骨细胞无直接毒性。这意味着，对高危生长板损伤的患儿而言，手术时的一次局部神经阻滞，或许能一箭双雕：既镇痛，又防畸形。

“骨骼神经系统长期被认为只负责感知疼痛、压力和位置，其在骨骼疾病中的主动调控作用远未得到重视，”李钊博士表示，“这项研究不仅揭示了生长板损伤修复的新机制，更指出了一条触手可及的临床预防策略——用现有药物靶向神经与骨骼之间的‘错误对话’。”

“有趣的是，几乎所有骨骼疾病都伴随疼痛，无论是创伤、感染还是肿瘤，”James教授补充道，"这让我们不得不思考：感觉神经在骨骼病变中扮演的角色，可能远比想象中更主动、更复杂。" 团队今年1月发表于Science的另一项研究——Mapping somatosensory afferent circuitry to bone identifies neurotrophic signals required for fracture healing（李钊博士为共同第一作者）——恰好为这种复杂性提供了注脚。那项研究发现，在普通骨折愈合中，感觉神经释放的成纤维细胞生长因子9（FGF9）是启动骨再生不可或缺的信号；一旦失去神经支配，骨修复便会严重受损。两项研究放在一起，构成了耐人寻味的对照：同样是感觉神经释放的骨化信号，在骨折中是修复再生的“功臣”，在生长板损伤中却成了制造畸形的“祸首”。神经源性信号本身并无好坏，真正决定结局的，是骨骼所处的微环境。“理解感觉神经如何在'促进修复'与'诱导畸形'之间做出不同的选择，”James教授表示，“将是我们下一步最重要的课题——这不仅关乎生长板损伤，也可能为骨折不愈合等其他骨骼疾病的治疗带来新的思路。”

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制版人： 十一

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