浙江
肝细胞癌是常见的恶性肿瘤，现有疗法对于多线治疗失败的患者效果有限。GPC3蛋白在肝癌细胞表面特异性高表达，成为CAR-T治疗的热门靶点，不过肿瘤微环境中的TGF-β因子会抑制T细胞功能，削弱了疗效。近日，浙江大学医学院附属第一医院梁廷波教授团队在《Nature》杂志上发表了他们的研究论文，论文标题为“GPC3-specific dnTGFβRII-armoured CAR T cells for hepatocellular carcinoma”。他们设计了一款名为C-CAR031的装甲型CAR-T细胞产品，这种细胞同时携带了靶向GPC3的嵌合抗原受体和显性负性TGFβ受体II，并且在36例晚期肝癌患者中开展了首次人体临床试验，评估了这款产品的安全性和抗肿瘤效果。
研究人员在临床前实验中观察到，dnTGFβRII能够有效阻断TGF-β下游的SMAD2/3信号通路，使得CAR-T细胞在遇到TGF-β时仍然保持了增殖能力和IFNγ分泌水平。反复刺激肿瘤细胞的实验中，装甲型CAR-T细胞的杀伤活性衰减速度明显慢于普通CAR-T细胞，外源性TGF-β对它们的抑制作用也大为减弱。在TGF-β过表达的荷瘤小鼠模型里，输注装甲型CAR-T细胞的小鼠肿瘤退缩更显著，肿瘤内浸润的CAR阳性细胞数目更多，并且CD4和CD8阳性T细胞上PD1和LAG3的表达水平也出现了下降，血清中的IFNγ浓度更高，AFP水平降低得更为彻底。
在临床试验中，36名既往接受了中位四种治疗方案的患者分别接受了四个剂量水平的C-CAR031输注。绝大多数患者都出现了细胞因子释放综合征，但其中只有两例达到了3级，其余均为轻症，未见免疫效应细胞相关神经毒性综合征或噬血细胞性淋巴组织细胞增生症样综合征的发生。有3例患者出现了与治疗相关的严重不良事件，包括一例间质性肺炎、一例骨髓抑制和一例肿瘤溶解综合征，但这些事件经过处理后均得到缓解或恢复。C-CAR031在患者体内扩增良好，CAR转基因DNA在外周血中可检测时间最长达361天，并且扩增峰值水平与细胞因子释放综合征的严重程度存在关联。
疗效评价方面，按照实体瘤疗效评价标准，全部36例患者的客观缓解率达到了44.4%，其中16例实现了部分缓解，疾病控制率为91.7%。有32例患者的靶病灶出现了缩小，缩小的中位数幅度为41.6%，个别患者缩小幅度超过90%。中位无进展生存期为4.2个月，中位总生存期达到14.2个月，6个月和12个月的总生存率分别为91.3%和60.7%。对肿瘤微环境的高通量分析揭示，响应患者肿瘤组织中CCL3和CCL5两种趋化因子水平明显升高，T细胞上它们的受体CCR5也同步上调，IFNγ可以诱导肿瘤细胞分泌这些趋化因子，进而招募更多的CAR-T细胞进入肿瘤部位。耐药患者则表现出GPC3抗原表达下调、TGF-β水平升高、T细胞浸润减少和耗竭增强等特征。
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