Cell | 蔺佳栋等绘制近端着丝粒染色体跨代遗传图谱，揭示短臂序列的新生变异及异位重组特征

人类13、14、15、21和22号染色体属于近端着丝粒染色体（SAAC） ，其短臂富含核糖体DNA、卫星序列以及大片段重复，形成 了核仁组织区（nucleolus organizer regions,NORs） 。NOR在核糖体生成、染色体稳定性、减数分裂等过程中发挥着重要作用，例如 在减数分裂过程中 ， 这5条染色体 是 人群当中最频繁重组的染色体， 尤其是非同源 交换或异位重组 ， 这其中就包括 人群中 携带频率为1/800-1/1000的 罗伯逊 易位。由于这 5 条染色体的短臂序列复杂度极高， Telomere-to-Telomere（T2T）联盟 于2 022 年 完成的首个完整人类基因组 填补了这部分的序列缺失；2023年 Human Pangenome Reference Consortium（HPRC） 建 立 了 多个人群高质量单倍型参考， 首次在序列层面 鉴定出了驱动多个染色体短臂之间重组的大片段伪同源区域（Pseudo-homologous Regions,PHRs）。

然而，现有 大规模基于第二代测序的遗传研究都排除了SAAC，少量基于第三代测序的研究虽然能大幅度提升其它复杂区域的遗传变异解析能力，对于SAAC的研究 主要基于群体序列相似性和进化信号推断重组过程， 仍 不能 直接 回答和解析近端着丝粒 染色体 短臂的新生突变率、重组频率及跨代遗传规律。

2026年8月6 日，美国华盛顿大学Evan E. Eichler教授实验室博士后蔺佳栋（JiadongLin）及合作者在Cell期刊发表了文章Human acrocentric chromosome short-arm de novo mutation and recombination， 该研究结 合PacBio HiFi、Oxford Nanopore超长读长以及Hi-C测序数据，利用全新的组装算法，对一个跨四代、28名成员的人类家系进行了高质量单倍型组装，构建了156条染色体短臂序列，追踪了107次亲子遗传传递事件，首次揭示了短臂序列的新生变异及异位重组特征。

该研究构建了64个同时包含染色体短臂远端和近端的单倍型序列，通过对比不同染色体及不相关个体的单倍型，揭示了短臂序列的遗传特性及序列异质性：1）发现了15号染色体微卫星序列HSat3在不同染色体中的显著差异，及其在不相关单倍型之间的序列异质性和不同甲基化模式；2）鉴定出了13、14和15号染色体短臂特异的SST1卫星序列，且SST1序列相比较周边序列处于高甲基化状态；3）远端连接处（distal junction，DJ）作为具备功能的重要短臂序列，利用图基因组的方法鉴定了家系内12个DJ序列的结构变异；4）系统的评估了同源和非同源短臂之间的序列相似性，在碱基分辨率层面揭示了SAAC之间的异质性，发现了远端和近端只有30%和70%的序列相似性，并在近端序列中确认了PHR区域。

由于SAAC序列的高异质性，该团队采用家系中的父母作为“参考基因组”，鉴定出了一个单倍型平均约36.8 Mbp的高质量 亲子 短臂 遗传 序列，约66 Mbp包含短臂、着丝粒及长臂旁着丝粒区域的遗传序列。首先，这些亲子遗传序列揭示了该家系中14号染色体长臂旁着丝粒区域的遗传反转结构变异，还通过多次遗传的着丝粒揭示了14和22号染色体着丝粒凹陷区域位置的显著变化。其次，利用分裂比对、滑动窗口等方法鉴定出了19个重组事件，包括一个13和21号染色体的异位重组。这些重组74%来源于母系染色体重组且断点的分辨率在0.6 kbp到1.1 Mbp，这些断点附近都富集了与同源重组密切相关的PRDM9结合序列。不同的是该研究发现13和21号的重组断点距离SST1约为1.6 Mbp，该异位重组是由一段约为600 kbp且相似性为99% 的序列所驱动的。通过与染色体其它区域的同源重组进行比较，发现了短臂的同源重组显著消失，仅存在一个异位重组，而同源重组显著富集在距离着丝粒5 Mbp内的长臂旁着丝粒区域。最后，基于亲子遗传序列共检测出103个单核苷酸突变及8个结构变异，总体短臂的单核苷酸变异率约为1.33*10 -7 每一代，是常染色体区域的10倍，与 男性Y染色体高度重复区域相近 ，且父系变异率是母系的3倍。 研究进一步发现， SAAC 具有不同于 基因组其它区域 的新生突变谱 ，其 CpG>T pG的 突变明显减少 ，然而却伴随着C >G 和A >C 变异的显著增加。

综上所述，SAAC 长期被认为是人类基因组"最后未解区域"之一。本研究首次建立了SAAC的跨代遗传图谱，精细解析了13和21号染色体的异位重组，并发现了其特有的重组和新生突变模式。最后，在此基础上提出了基于序列高异质性，在减数分裂1期限制有效联会、抑制正常同源重组的同时，使得DNA修复效率降低，并最终造成SAAC显著升高的新生变异突变率的遗传机制。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.05.035

制版人： 十一

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