活性分子专栏 | 哌啶环的成药核心价值，仅一年获批 7 款药物

在，近十年哌啶骨架从最高频氮杂环1# 退至2#，但哌啶仍作为重要的含氮骨架，仅就有 7 款。近 20 年抗癌研发证实：哌啶环可同时调控分子结合亲和力、靶点选择性、口服生物利用度、体内代谢四大核心成药属性。

哌啶的药物化学核心价值

结合适配性：柔性六元环可折叠多种构象，适配激酶、酶、DNA 结合口袋；

药代调控：改变分子脂水分配，提升口服生物利用度，改善代谢稳定性；

结构修饰：哌啶环 2/3/4 位可灵活引入卤素、烷基、杂环、酰胺等取代基，调控靶点选择性与抑制活性；

成药性：2017 年后 FDA 批准多款含哌啶抗癌药，此次介绍 24 款上市哌啶抗肿瘤药 及 针对不同疾病的多种临床前肿瘤先导分子。

FDA 批准上市药物

2025 年获批药物

在 2025 年 FDA 获批药物中，含哌啶的药物 7 款，具体可见。

2024 年获批药物

瑞维美尼（Revumenib）作为一种口服小分 menin 抑制剂，用于治疗一岁及以上成人和儿童患者中具有赖氨酸甲基转移酶 2A 基因（KMT2A）易位的复发或难治性（R/R）急性白血病。

2023 年获批药物

卡帕塞替尼（Capivasertib）作用于 AKT 丝氨酸/苏氨酸激酶，用于治疗晚期、转移性乳腺癌。通过哌啶骨架精准结合 AKT 蛋白口袋，阻断下游促增殖信号，是首款专门针对 AKT 突变乳腺癌获批小分子。

2021 年获批药物

卡马替尼（Tepotinib）作用于 MET 酪氨酸激酶，用于治疗 MET 突变各类实体瘤，核心用于转移性非小细胞肺癌。

2019 年获批药物

泽布替尼（Zanubrutinib）作用于 BTK 布鲁顿酪氨酸激酶，用于治疗套细胞淋巴瘤。全球首款国产出海靶向抗癌小分子，分子内哌啶环提升 BTK 口袋结合特异性，脱靶毒性远低于一代 BTK 抑制剂伊布替尼。

2018 年获批药物

包括格拉吉布（Glasdegib）、达克替尼（Dacomitinib）、吉瑞替尼（Gilteritinib）。

2017 年获批药物

包括尼拉帕利（Niraparib）、布加替尼（Brigatinib）两款药物。

2011–2015 经典哌啶抗癌药物

包括考比替尼（Cobimetinib）、伊立替康（Irinotecan）、艾乐替尼（Alectinib）等，共 8 款药物。

临床前肿瘤先导分子

血管生成 / EGFR/VEGFR 抑制剂

EGFR、VEGFR2 两类酪氨酸激酶是血管生成核心开关，是实体瘤经典靶向靶点。代表药物有化合物 1、2、3（来那度胺衍生物）、化合物 4（苯并恶唑哌啶杂合体）、化合物 5f（含哌啶查尔酮）三类先导分子。

来那度胺衍生物

改造来那度胺游离氨基（烷基化/酰化/磺酰化），磺酰化衍生物 3 活性最优。哌啶母核拓展 FGFR4 结合口袋，产生 π-π 堆叠提升亲和力。

SAR：氨基取代衍生物活性＞游离氨基母药。

苯并恶唑-哌啶杂合体

化合物 4 的 EGFR 酶活性优于厄洛替尼，哌啶 N 与 Thr766、Cys751 形成水介导氢键稳定配体。

SAR：哌啶环、醛腙侧链是强效抑制必需结构。

含哌啶查尔酮

化合物 5f 阻断 VEGFR2、PI3K、Akt 磷酸化，4-甲基哌啶与 VEGFR2 口袋形成疏水相互作用。

SAR：A 环 4-羟基哌啶、B 环 4-甲基哌啶协同最大化抗血管生成活性。

ALK 激酶耐药型哌啶抑制剂

克唑替尼临床普遍出现 L1196M 等耐药突变，亟需新型骨架。哌啶-3-甲酰胺嘧啶衍生物（化合物 6），柔性哌啶-3-甲酰胺同时占据 ATP 口袋与额外疏水腔，属于 I1/2 型变构抑制剂。

SAR：R2位乙酯取代抗肿瘤活性最强；脂肪链、羰基取代仅中等活性；羧乙基取代活性极差；乙酰侧链衍生物活性最优，替换为咪唑烷酮结构活性大幅下降；哌啶环柔性碳链是跨突变结合的关键骨架。

AKT1 选择性哌啶抑制剂

AKT 异常激活驱动实体瘤、血液瘤增殖与化疗耐药，卡帕塞替尼已上市，临床前分子用于优化选择性。苯基哌啶甲酰胺吡咯并嘧啶（化合物 7h）诱导套细胞淋巴瘤 Jeko-1 细胞 G2/M 阻滞、下调 GSK3β、S6 磷酸化。

SAR：母核哌啶环不可替换；R1 氯取代、R2 溴/氯双取代组合最大化 AKT1 抑制活性，卤素取代增强蛋白疏水结合。

拓扑异构酶 II 哌啶杂合抑制剂

拓扑异构酶调控 DNA 复制，肿瘤酶活性显著高于正常细胞。苯磺酰胺-哌啶杂合物（化合物 8）中哌啶骨架介导氢键、范德华力、DNA 碱基 π 相互作用。

SAR：哌啶环、异丁基 R1、氯 R2为活性必需基团。

酪氨酸酶哌啶抑制剂

酪氨酸酶过度表达诱发雀斑、黄褐斑、恶性黑色素瘤，哌啶酰胺肉桂酸衍生物（化合物 9），酪氨酸酶 pIC50=4.99，对正常细胞无毒性，皮肤通透性良好。

SAR：哌啶环不可替换为哌嗪（替换后活性完全丧失）；R1甲氧基、R2羟基协同增效。

CDK2 细胞周期哌啶抑制剂

CDK2 调控细胞分裂 G1/S 期，多种肿瘤异常高表达。蝶啶酮哌啶衍生物（化合物 10、11），CDK2 IC50分别 0.16 μM、0.13 μM，对结直肠癌 HCT116、白血病 MV4-11 强效抗增殖。

SAR：哌啶环、环戊烷 R1、甲基 R2、肼极性基团共同构成药效团。

HDAC 表观遗传哌啶抑制剂

HDAC 解除组蛋白乙酰化抑制，诱发肿瘤凋亡；上市 SAHA 存在选择性差、毒性问题。1,2,4-恶二唑哌啶（化合物 12），哌啶环改变甲苯环构象，深入酶疏水口袋；与 Zn2+配位协同抑制。

SAR：哌啶母核、4-甲基取代、缩短乙烯连接链提升结合力。

高选择性 PARP1 哌啶抑制剂

现有尼拉帕利等同时抑制 PARP1/2，造血毒性大，高选择性 PARP1 是研发方向。鲁卡帕利哌啶类似物（化合物 13），哌啶氨基伸入 PARP2 口袋产生空间位阻，实现亚型区分；多重氢键、π-π 堆叠、氟-赖氨酸相互作用增强 PARP1 结合。

SAR：含酰胺芳香环为核心药效团，碱性含氮哌啶侧链提升酸性口袋相互作用，可适配长短连接链。

总结

1. 含氮杂环是抗肿瘤药物核心骨架，哌啶是兼具亲水、疏水双重特性的优势母核；

2. 哌啶环作为药效团，可增强分子抑制活性、靶点选择性、口服吸收；

3. 哌啶杂合衍生物合成、手性哌啶构建或可为乳腺癌、肺癌、血液瘤、黑色素瘤提供新一代低毒靶向候选药物。