上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
神经内分泌前列腺癌（Neuroendocrine Prostate Cancer，NEPC）是一种侵袭性前列腺癌亚型，其特征为雄激素受体（AR）信号通路缺失，并获得神经内分泌标志物，例如突触素（SYP）和神经元特异性烯醇化酶。尽管 NEPC 可以原发发生，但更常见于对强效雄激素受体通路抑制剂产生耐药之后出现。NEPC 常伴有 RB1、TP53 和 PTEN 缺失，以及由 FOXA2、SOX2、ASCL1 和 ONECUT2 等因子驱动的神经内分泌谱系程序的激活。以铂类为基础的化疗仍是 NEPC 的标准治疗，但其疗效通常短暂，且治疗相关毒性显著，这凸显了寻找新的可靶向脆弱性的必要性。
2026 年 8 月 3 日，密歇根大学安娜堡分校乔源远团队（Yang Zheng为论文第一作者）在Cancer Cell期刊发表了题为：A stress-adaptive lipid kinase axis defines metabolic vulnerabilities in neuroendocrine prostate cancer 的研究论文。
该研究首次揭示了神经内分泌前列腺癌（NEPC）维持生存的一条“压力-适应性脂质激酶信号轴”，其作为 NEPC 的代谢脆弱性，联合靶向抑制脂质激酶PIKfyve和脂肪酸合酶FASN可诱导癌细胞凋亡并延长生存期。
神经内分泌前列腺癌（NEPC）持续存在于深度缺氧的微环境中，然而使肿瘤适应这一代谢挑战性生态位的机制，目前仍不明确。
在这项最新研究中，研究团队鉴定出脂质激酶PIKfyve在 NEPC 中过表达，其作为一个应激适应性脂质激酶轴的中心节点，支持对持续性内质网（ER）应激的适应。从机制上来说，NEPC 需要 PIKfyve 介导的溶酶体降解和脂质再循环来维持缺氧条件下的代谢稳态。抑制 PIKfyve 会破坏溶酶体功能，加剧内质网应激，并激活一种补偿性的、SREBP 依赖的从头脂肪生成程序，该程序对 NEPC 生存至关重要。这种应激-脂质信号轴在 PIKfyve 与脂肪酸合酶（FASN）之间产生一种合成脆弱性，双重抑制可协同放大内质网应激，触发终末期未折叠蛋白反应，并诱导肿瘤细胞死亡。
该研究的核心发现：
PIKfyve 在 NEPC 中过表达并维持内质网应激适应；
高基线内质网应激会增加对 PIKfyve 抑制的敏感性；
PIKfyve 抑制会引发代偿性脂质生成，从而形成合成致死的脆弱性；
联合抑制 PIKfyve 和 FASN 可诱导细胞凋亡并延长生存期。
总的来说，这些发现揭示了神经内分泌前列腺癌（NEPC）中的一种代谢适应机制，并提供了临床前证据，表明共同靶向 PIKfyve 和 FASN 可以克服与缺氧相关的应激适应。
论文链接：
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00312-0
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