Mol Psychiatry丨抑郁新诱因！湖南师大彭小宁/张勇等揭示星胶miR-148a 调控小鼠抑郁的 Otx2 / 多巴胺信号轴机制

抑郁、焦虑人群脑内常出现星形胶质细胞过度活化、多巴胺分泌不足、海马神经元与突触受损。

微小 RNA 参与中枢神经稳态调控，miR-148a 在多种脑部疾病中表达紊乱，胶质瘤与抑郁症还存在共享致病通路。作为脑内数量最多的胶质细胞，星形胶质细胞可与神经元双向交互，但星形胶质特异性 miR-148a 参与情绪调控的完整分子机制尚无系统阐释。

2026年7月31日，湖南师范大学彭小宁、张勇团队联合右江民族医学院瞿炽文团队在《Molecular Psychiatry》上发表研究“MicroRNA-148a regulates depressive-like behaviors in mice via the Otx2/Dopaminergic signaling axis”。

该研究构建星形胶质细胞特异性 miR-148a 过表达、敲除小鼠模型，多维度证实胶质细胞高表达 miR-148a 会激活星形胶质细胞、破坏神经元与突触结构，诱发焦虑、抑郁样行为并损伤认知；miR-148a 直接靶向转录因子 Otx2，抑制下游多巴胺合成通路，脑代谢组同步出现神经内分泌、神经递质代谢紊乱，明确miR-148a/Otx2 / 多巴胺轴是情绪调控关键通路，为情感障碍提供全新治疗靶点。

动物模型构建与脑组织形态、超微结构检测

团队借助CRISPR-Cas9与Cre-loxP技术，构建星形胶质细胞特异性miR-148a过表达（KI） 和条件性敲除（cKO） 小鼠。

脑组织 H&E 染色显示， KI 小鼠海马神经元固缩、核质边界模糊，cKO 小鼠病理损伤更轻微。免疫组化与免疫荧光检测星形胶质标记 GFAP、S100β，神经元标记 NeuN，小胶质标记 IBA1：KI 组胶质活化标志物表达上升、神经元数量减少，cKO 组胶质活化程度降低、神经元保留完整。透射电镜观察海马齿状回超微结构发现，KI 小鼠神经元固缩、线粒体碎裂、粗面内质网脱颗粒，星形胶质细胞水肿、细胞器溶解，突触囊泡减少、突触后致密带缩短；cKO 小鼠神经元、胶质细胞、突触超微结构损伤大幅缓解，细胞完整性更好。

因此，星形胶质细胞miR-148a过高会破坏神经元与突触结构、激活胶质细胞；敲除它则能保护神经元完整性。

miR-148a水平变化，会改变情绪和认知吗？

团队采用十余种经典行为学实验评估焦虑、抑郁、认知、社交行为。

焦虑相关实验（大理石掩埋、旷场、高架十字迷宫、新异抑制进食）结果显示，KI 小鼠掩埋大理石数量更多、旷场中央停留时间、高架开放臂停留时间显著缩短，新环境摄食潜伏期延长，焦虑表型显著；cKO 小鼠无明显焦虑行为，探索行为更强。抑郁相关实验（悬尾、强迫游泳）表明，KI 小鼠不动潜伏期缩短、总静止时长上升，呈现显著行为绝望；cKO 小鼠静止时间更少，存在抗抑郁表型。认知功能方面，新物体识别实验中 KI 识别指数下降、认知受损，cKO 识别能力提升；Y 迷宫、明暗箱实验提示 miR-148a 缺失仅改变空间探索偏好，不统一提升空间记忆。三室社交实验证实，miR-148a 表达变化不改变小鼠社交偏好与社交新奇偏好，仅特异性调控情绪与认知功能。

因此，miR-148a过高诱发焦虑、抑郁、认知损伤；敲除miR-148a则情绪改善、认知提升，且不影响社交。

miR-148a如何从分子层面影响情绪？

对 KI 与野生型小鼠海马、前额叶皮层开展转录组测序，筛选 553 个差异基因，GO、KEGG 富集于神经发生、神经配体 - 受体互作通路；筛选出 Alb、Otx2 等 6 个核心枢纽基因。

靶基因预测结合双荧光素酶报告实验证实，miR-148a-3p 可直接结合 Otx2 的 3’UTR，抑制其表达。GSEA 富集发现多巴胺神经发生通路在 KI 小鼠显著下调；qPCR、WB 验证 Otx2 下游 Wnt1、En1、TH（多巴胺合成关键酶）在 KI 鼠下调、cKO 鼠上调；ELISA 检测显示 KI 多巴胺含量降低，cKO 多巴胺水平显著升高。非靶向代谢组检测证实 miR-148a 异常会造成皮质酮、GABA 前体、色氨酸代谢物紊乱，下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴、能量代谢、神经递质通路同步失衡，从代谢层面佐证 miR-148a 对情绪相关信号网络的整体调控作用。

因此，miR-148a通过抑制Otx2阻断多巴胺合成，并扰乱神经内分泌代谢，共同驱动情绪障碍。

一张图看懂：星形胶质细胞miR-148a如何影响情绪？

本研究依托星形胶质细胞特异性基因编辑小鼠，解析 miR-148a 在中枢神经系统的功能。星形胶质细胞 miR-148a 上调会诱导胶质过度活化，破坏神经元与突触结构，诱发焦虑、抑郁样行为并损害识别记忆；分子层面 miR-148a 直接抑制 Otx2 表达，阻断下游多巴胺合成通路，伴随全脑神经内分泌、神经递质代谢紊乱。研究完整阐明 miR-148a/Otx2 / 多巴胺信号轴调控情绪障碍的完整机制，证实 miR-148a 可作为抑郁症、焦虑症潜在诊疗靶点。

层级

miR-148a过表达（KI）

miR-148a敲除（cKO）

胶质细胞

GFAP/S100β↑

胶质活化降低

神经元超微结构

线粒体碎裂、内质网脱颗粒

结构完整

突触结构

囊泡↓、突触后致密带↓

结构改善

Otx2表达

多巴胺合成

TH↓、血清多巴胺↓

TH↑、血清多巴胺↑

行为结果

焦虑↑、抑郁↑、认知↓

焦虑↓、抑郁↓、认知↑

小编寄语：

生活里不少人长期被低落、焦虑情绪困扰，这项来自湖南师范大学团队的研究，把视线聚焦于大脑星形胶质细胞的微小 RNA。

实验证实 miR-148a 是负面情绪的关键调控分子，它会破坏大脑神经结构、降低多巴胺分泌，诱发抑郁焦虑；抑制该分子则能保护神经元、改善情绪与认知。

未来基于这条分子通路开发靶向药物，有望摆脱现有抗抑郁药起效慢、副作用大的局限，为情绪障碍人群带来更精准的干预手段，也让我们对自身情绪的生理调控机制拥有更清晰、科学的认知。

欣软产品应用

本研究动物行为学实验数据采用上海欣软公司 SuperMaze 软件完成轨迹追踪与指标量化分析。

https://doi.org/10.1038/s41380-026-03785-z

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