浙江
大脑神经环路的形成有赖于神经元和星形胶质细胞在特定发育阶段的精密协作，这种细胞间的对话一旦发生紊乱，便可能给成年后的精神健康带来深远影响。2026年7月20日，复旦大学附属华山医院神经外科和生命科学学院刘国平、张旭东、戚大石和何苗团队在《Nature Communications》上发表了题为“Delayed astrocyte development impairs Sema6a-Plxna2/4-mediated astrocyte-neuron crosstalk and causes depressive-like behavior”的研究论文，他们通过构建一种星形胶质细胞暂时性缺失的小鼠模型，系统地追踪了发育期细胞对话中断如何重塑神经元的结构和功能，并最终诱发抑郁行为。
研究团队在胚胎期约13.5天利用hGFAP-Cre驱动的小鼠敲除了Egfr基因，他们发现新生小鼠大脑皮层的星形胶质细胞数量在出生后第一个月内急剧下降，但这种缺失并非永久性的，到了成年期这些细胞又恢复了正常数目。单细胞转录组测序结果显示，在细胞数目减少的那段时间里，星形胶质细胞和锥体神经元之间的配体-受体相互作用强度明显弱于对照动物，大量与细胞迁移和信号转导相关的分子对出现了表达水平的改变。这种先缺失后恢复的动态过程为研究者提供了一个难得的机会，他们可以利用这个窗口去专门剖析发育早期对话中断的长期后果，而不必受限于成年后细胞持续缺失所带来的混淆因素。
在探寻星形胶质细胞为何暂时缺失的时候，研究团队通过免疫染色和膜定位质粒电穿孔实验追踪了胶质前体细胞的命运，他们观察到Egfr敲除后的大量前体细胞被阻滞在室下区和中间区，没能向外侧皮层正常迁移，并且这些细胞呈现出圆钝的形态、几乎没有伪足伸出。进一步的生化实验表明，Egfr的缺失阻断了pERK信号通路，而pERK能够直接结合并调控与细胞骨架组装密切相关的EPB41L2蛋白，质谱分析从新生小鼠皮层中鉴定出的65个差异磷酸化蛋白大部分都参与了细胞形态维持和骨架动态平衡。研究者向突变皮层回补FGF18或者表达持续激活形式的MEK之后，前体细胞的迁移缺陷和形态异常都得到了明显挽救，这证实了EGFR-pERK-EPB41L2这一信号轴在星形胶质细胞前体向外迁移过程中的核心作用。
星形胶质细胞没能及时接触到神经元，那么它们之间究竟靠什么分子来传递信息呢，研究团队通过单细胞数据筛选并验证了SEMA6A配体及其受体PLXNA2和PLXNA4这一对关键组合。SEMA6A高度表达于未成熟的星形胶质细胞，而其受体则主要出现在锥体神经元上，研究者向体外培养的神经元施加重组SEMA6A蛋白或者在小鼠皮层内过表达该基因，都能够显著增加神经元树突的分支数量。电生理记录显示，Egfr敲除小鼠前额叶皮层的锥体神经元自发性兴奋性突触后电流频率明显下降，动作电位发放阈值升高、发放率降低，神经元的整体兴奋性受到了抑制，并且这种结构和生理上的改变在6月龄的成年小鼠中依然存在。
行为学测试的结果与上述神经元的异常表现保持一致，Egfr敲除小鼠在强迫游泳和悬尾实验中的不动时间显著延长，它们对蔗糖溶液的偏好度也明显降低，表现出了行为绝望和快感缺失这两个抑郁样行为的核心特征。研究团队还利用孟德尔随机化分析方法，将抑郁症大规模全基因组关联数据与脑组织表达数量性状位点数据结合起来，他们发现EPB41L2、PLXNA2和PLXNA4这三个基因的表达下调与人类重性抑郁障碍风险之间存在显著的因果关系。来自抑郁症患者前额叶皮层的单核转录组数据也显示，差异表达基因中与星形胶质细胞功能相关的分子占据了相当大的比例，这些发现共同支持了发育期星形胶质细胞-神经元对话异常参与抑郁症发病的假说。
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