DBU，有机碱中的反派角色！

1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，简称DBU，化学式为C9H16N2，是一个有位阻的脒类。

在有机合成中，DBU是一个特殊的碱，具有很广泛的实用性和适用性。很多筛反应时候，如果反应加TEA，DIPEA等有机碱不反应或者反应不好，我们会下意识的想要么换个碱试试，DBU这时候通常会是其中的一个选择。

关于DBU及其类似物的碱性，其碱性到底有多强？为啥会这么强？相信很多朋友是不太清楚的。其实这个除了看结构，也要看溶剂，DBU在水中的pKa普普通通，但是在乙腈中却可以瞬间高达24.3，这使得它可实现常规胺碱无法完成的拔氢、消除、缩合、核苷选择性官能化、金属催化偶联等反应。

DBU类化合物碱性之所以这么强，主要有以下三点原因：

• 普通叔胺是sp³-N，孤对电子在 sp³ 轨道；DBU 拔氢位点N为 sp² 杂化，s轨道占比更高，孤对电子能量更高、更容易给出电子，所以本身碱性就优 sp³ 胺（如三乙胺，DIEA，DABCO）

• 脒质子化后生成脒鎓离子，正电荷可以在两个 N 原子之间共振离域，形成高度稳定的共轭酸。

  
  

• 稠合双环刚性结构强制 sp³-N 孤对电子向 C=N 双键推电子，持续富集 sp²-N 电子云，是 DBU 碱性远超链状脒的决定性因素(微信公众号：有机合成大菜籽原创)。

另外DBU常被教科书描述为 “弱亲核碱”，，结构稳定，位阻大，催化效果好，对溶剂也没有什么特别的不兼容，但文献已证实DBU亲核性强于 DMAP、三苯基膦(参考Chem. Commun.,2008, 44, 1792–1794. DOI: 10.1039/B801811A)，易与卤代烃、酰化试剂、CDI、CO₂发生副反应（详细参见ChemistrySelect, 2020, 5, 11608–11620. DOI: 10.1002/slct.202002910）。

关于DBU及其类似物的稳定性，前人仅报道高温或浓强碱回流下DBU可彻底水解，但其实常温、微量水条件下的缓慢水解、微量降解杂质对药物工艺的危害更大。

默克核苷合成路线中，使用CDI+DBU实现甲基尿苷分子内环合，制备无水尿苷中间体8a，工艺稳定、收率 86%，但持续产生卡宾酸酯杂质9。

杂质9无法在结晶中完全去除，且未做动物毒理安全性验证，规模化生产存在质量风险；验证实验证实杂质 9 两个生成路径：路径（a）：DBU 直接进攻 CDI 生成的碳酸酯中间体，再水解；路径 (b)：DBU水解产生的氨基内酰胺1，直接与碳酸酯中间体反应;

后者被证实是主因。市售 DBU 本身含 0.3 wt% 内酰胺1，投料折算后恰好匹配 0.09 mol% 杂质9，加标内酰胺1后杂质直接飙升至 0.51%，再一次证明水解杂质是核心污染源。

所以使用DBU最好保持无水环境，另外只要体系存在酰化/碳酸酯/卤代等亲电试剂，必须考虑DBU水解成伯胺后带来的衍生杂质。

下面是就DBU参与的有机反应节选一部分作一个简单的综述。

１. DBU的合成路线

2. 消除反应：用于进行脱卤代反应及磺酸的消除反应

3.异构化反应

4. 卤化反应：DBU ·HBr₃已被用作一种温和、稳定且易于回收的溴化试剂，可用于芳香族化合物的处理；其稳定性远优于PyHBr₃（会损失30%的有效溴含量）。

5. 酯化和醚化反应：DBU 与碳酸二甲酯配合可构成一种高效的亲核催化剂，适用于酯化反应。

DBU也可单独作为聚合物酯化和醚化的基础反应物。

6. 酰胺化反应和含氮杂环合成

7. 羰基化反应：DBU 在这些反应中既充当捕获剂，又发挥催化剂作用

8. 缩合反应/加成反应

DBU ·H₂O是醛醇缩合反应中一种有效的催化体系。单独的 DBU 因其路易斯碱性特性而对这类反应无活性：

交叉Aldol缩合：

环加成：

9. 多组分反应：三个反应物保底

10. 环化反应

11.

复习功课，同时想： 12.

这个反应很简单，但是有个比较重要的题外话：反应机理学习中一定要搞明白离去基团和溶剂有什么关系，具体看

13.

点击上面链接复习功课。

14. Nef反应

指含α-H的硝基烷烃转化为相应的羰基化合物反应。

这个反应在机理层面其实是一个极性反转的反应；

15.

机理层面同上。

16. 钯催化的偶联反应

17.

18. 酰基化反应

19. 烷基化反应

20. 多肽上保护基团的转移接续

21. 氨基甲酸的合成

22. 重排反应

当然，除上述之外还有一些未能分类，或者不成体系的反应类型，期待大家去发现，去系统化。

相关内容推荐：

参考文献：

[1] Hyde, A. M.; Calabria, R.; Arvary, R.; Wang, X.; Klapars, A., Investigating the Underappreciated Hydrolytic Instability of 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene and Related Unsaturated Nitrogenous Bases. Organic Process Research & Development 2019, 23 (9), 1860-1871.

[2] Nand, B.; Khanna, G.; Chaudhary, A.; Lumb, A.; M. Khurana, J., 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU): A Versatile Reagent in Organic Synthesis. Current Organic Chemistry 2015, 19 (09).