Cell珍藏版综述 | 阿尔茨海默症研究迎来新范式——从“清除Aβ”到重塑疾病网络

撰文|言笑

编者按：

《重新认识阿尔茨海默病：从单一因果走向动态疾病图谱》

近年来，阿尔茨海默病（AD）研究正在经历重要转变。国际前沿已不再试图以某个单一致病因子解释疾病的全部过程，而是将AD认识为一个持续十数年乃至数十年、多种病理机制先后介入并相互促进的动态过程。Aβ异常积累通常最早出现，是启动后续病理级联的关键驱动因素；随着疾病进展，Tau病理传播、神经免疫失衡、突触功能障碍和神经元丢失逐渐成为推动认知衰退的重要力量。不同阶段的核心病理机制并不相同，这也决定了AD的诊断和治疗必须准确把握疾病阶段与干预窗口。

相比之下，国内大众传播乃至部分科研讨论和项目评审中，仍常见“淀粉样蛋白究竟是原因还是结果”“清除Aβ临床无效，因此Aβ理论错误”等非黑即白的判断。Aβ*56论文的数据造假当然必须受到严肃追责，但该研究所涉及的只是一个特定Aβ寡聚体，其真实性和病理意义早已受到领域内的广泛质疑。单篇论文的撤稿，不可能否定由人类遗传学、家族性AD致病突变、纵向生物标志物研究以及临床试验共同构成的系统性证据。与此同时，lecanemab和donanemab已经证明，清除Aβ可以减缓早期AD患者的认知与功能下降。其临床获益目前仍较为有限，并不意味着靶点错误，而是进一步提示：当患者进入临床阶段时，疾病往往已经越过Aβ发挥关键驱动作用的早期窗口，逐步进入Tau扩散、神经炎症和神经损伤共同主导的阶段。

因此，当前真正值得研究的已不再是简单争论“Aβ对不对”，而是深入解析Aβ如何启动疾病，如何与Tau及神经炎症相互作用，以及如何通过更早期的诊断、精准的患者分层和分阶段联合干预进一步提高疗效。只有摆脱标签化、简单化和二元对立的认识，回到科学证据、疾病进程与机制网络本身，才能真正理解AD研究的国际前沿，并提出具有价值的科学问题和治疗策略。

近二十多年来，阿尔茨海默症（Alzheimer's disease,AD）研究几乎始终围绕着一个核心问题展开：Aβ到底是不是AD发生的根源？因此，无论是基础研究还是药物研发，Aβ一直占据着绝对的中心位置。然而，随着大量抗Aβ药物临床试验失败，这一理论一度遭遇广泛质疑，甚至有人提出“Aβ假说已经走到尽头”。

过去五年，这一局面发生了显著变化。一方面，Lecanemab（目前国内真正已经开始进入临床应用的Aβ抗体，2025年1月上市，商品名：乐意保（Leqembi），选择性结合可溶性Aβ原纤维（protofibrils）及部分纤维Aβ，早期AD适用）、Donanemab等抗Aβ单抗首次在Ⅲ期临床试验中证实能够减缓患者认知下降【1-2】；另一方面，大量基础研究不断揭示，AD远不是一种由单一蛋白异常引起的疾病，而是涉及蛋白聚集、脂质代谢、神经免疫、脑血管功能以及多种细胞相互作用的复杂疾病网络。

2026年7月9日，来自华盛顿大学David M. Holtzman团队在Cell杂志在线发表了题为Recent advances in Alzheimer's disease: From molecular mechanisms to therapeutic strategies的综述文章，系统总结了近五年来AD领域的重要突破，指出Aβ仍然是疾病发生的初始诱因，但Tau病理、APOE介导的脂质代谢异常、神经免疫失衡及脑血管功能障碍等共同构成了推动疾病进展的复杂病理网络。同时，抗Aβ抗体、生物标志物以及精准医学的发展，正推动AD从传统的症状治疗迈向疾病修饰治疗（disease-modifying therapy）和个体化精准干预的新阶段。该综述不仅梳理了当前AD研究的最新进展，也为未来基础研究和临床治疗的发展方向提供了重要参考。

Aβ仍然是疾病的起点，但已经不再是唯一答案

如果用一句话概括过去二十年的AD研究，大概就是：“所有人都在围绕Aβ努力。”

事实上，这篇综述并没有否定Aβ的重要性，反而进一步巩固了Aβ在疾病发生中的核心地位。越来越多的人类遗传学、脑脊液生物标志物以及PET影像学研究一致表明，Aβ沉积几乎总是发生在认知功能下降之前十几年甚至二十年，是整个疾病过程中最早出现的病理改变之一。更重要的是，两项具有里程碑意义的Ⅲ期临床试验：CLARITY-AD和TRAILBLAZER-ALZ 2，首次在人类患者中证明，快速清除脑内Aβ不仅能够显著降低淀粉样斑块负荷，还能够延缓Tau病理扩展、降低神经炎症水平，并最终使患者认知衰退速度降低约30%【1-4】。这一结果意味着，Aβ确实是疾病发生的“第一推动力”。

然而，为什么清除了绝大部分Aβ，患者仍然会继续恶化？这是近年来AD研究最重要的新问题。综述认为，答案在于Aβ并不是疾病终点，而更像是一块推倒第一张骨牌的力量。当Aβ持续沉积之后，它会逐步激活Tau病理、诱导小胶质细胞（Microglia）异常活化、扰乱脑内脂质代谢、破坏血脑屏障，并进一步引发外周免疫细胞进入脑组织。随着这些病理过程逐渐建立，即使后期将Aβ清除，这些已经被激活的病理网络仍然能够继续推动神经元退行性改变。因此，抗Aβ治疗虽然能够延缓疾病，但很难彻底阻止疾病进展。这也是为什么当前越来越多研究开始强调：“Aβ是起点，而不是全部。”

Tau研究正在从“病理标志”转向“疾病驱动力”

如果说Aβ决定了疾病是否启动，那么Tau则更像决定疾病进展速度的“加速器”。

长期以来，Tau主要被视为AD的重要病理标志，其形成的神经原纤维缠结（Neurofbrillary tangles,NFTs）与认知功能下降高度相关。然而，近年来越来越多研究表明，Tau并非只是疾病发展的“结果”，而是主动驱动神经元损伤和认知衰退的重要因素。Tau病理的形成是一个动态过程：正常Tau首先发生异常磷酸化，随后形成可溶性的Tau寡聚体（oligomers），再逐渐聚集形成神经原纤维缠结。其中，真正具有神经毒性的可能并不是最终形成的缠结，而是早期形成的Tau oligomers，这些小分子聚集体更容易在神经元之间传播，也更容易诱导胶质细胞炎症反应，因此被认为是推动疾病快速进展的重要因素。

近年来Cryo-EM等结构生物学技术的发展进一步改变了人们对Tau的认识【5-8】。研究发现，不同神经退行性疾病中的Tau聚集体具有不同的三维构象，即使都是Tau蛋白，其聚集方式也存在显著差异。提示未来Tau治疗可能不能采用“一种药治疗所有Tau病”的策略，而需要针对不同疾病设计具有结构特异性的干预方法。与此同时，Tau病理并不是神经元内部的孤立事件。越来越多证据表明，异常Tau能够沿神经网络进行“朊病毒样”传播，并与Microglia活化、神经炎症及T细胞浸润相互促进，共同推动疾病进展。这意味着Tau不仅连接了蛋白异常与神经退行，还成为神经免疫失衡的重要枢纽。

随着机制认识不断深入，抗Tau治疗策略也逐渐从“清除已经形成的缠结”转向“阻断Tau异常聚集和跨细胞传播”。近年来兴起的构象特异性抗体、ASO（antisense oligonucleotides）以及PROTAC（Proteolysis-targeting chimeras）等靶向蛋白降解技术，均为Tau干预提供了新的可能。Tau研究已经从过去作为疾病病理标志，逐渐发展为解释AD持续进展和神经退行性病变的核心驱动力，也成为继Aβ之后最重要的疾病修饰治疗靶点之一。

APOE4已经不仅仅是风险基因，而是疾病网络的“总调控者”

在AD所有已知遗传危险因素中，APOE4始终是晚发型AD最重要的遗传风险基因。近年来APOE研究最大的变化是，人们关注的问题已经从“APOE4增加风险”转向“APOE4究竟如何增加风险”。

过去人们更多关注APOE对Aβ沉积的影响，认为APOE4主要通过促进Aβ聚集、降低Aβ清除效率，加速淀粉样斑块形成。但随着近年来大量机制研究的深入，人们逐渐认识到，APOE4几乎参与了AD所有关键病理过程，包括Tau传播、神经免疫调控、脂质代谢、脑血管功能以及神经元稳态维持，其作用远远超出了传统意义上的“Aβ伴侣蛋白”。

其中，APOE与Microglia之间的相互作用成为近年来最重要的研究热点之一。多项最新研究发现，Microglia不仅是脑内APOE的重要来源，也是APOE4发挥致病作用的关键靶细胞。在疾病早期，Microglia能够摄取Aβ并参与斑块重塑；然而在APOE4背景下，Microglia逐渐出现脂质代谢异常，大量胆固醇、胆固醇酯及其他脂质积聚于溶酶体和吞噬溶酶体系统，导致细胞吞噬能力下降、炎症持续激活，并进一步促进Tau相关神经退行性改变。这一发现使脂质代谢异常成为连接APOE4、神经炎症和Tau病理的重要桥梁。此外，近年来研究还发现，脑血管周围巨噬细胞（perivascular macrophages）表达的APOE4能够诱导氧化应激，促进脑血管功能障碍和白质损伤，进一步拓展了人们对APOE4致病机制的认识。

值得注意的是，人群遗传学研究也为理解APOE4提供了更多细节。APOE4带来的患病风险并非固定不变，而是受到性别、种族及遗传背景等多种因素影响。例如，女性APOE4携带者通常表现出更高的AD风险，而不同种族人群中APOE4的风险效应也存在明显差异，提示APOE4的致病作用具有复杂的遗传和环境依赖性，而非一个普遍适用的固定模式。与此同时，一系列天然保护性APOE变异的发现，也为AD治疗提供了新的思路。最具代表性的包括Christchurch（R136S）和Jacksonville（V236E）等罕见APOE变异。携带Christchurch变异的个体，即使存在导致早发AD的PSEN1突变和大量Aβ沉积，仍能够显著延缓Tau病理形成和认知功能下降；而Jacksonville变异则能够降低APOE自聚集能力，减少淀粉样斑块沉积。这些“天然实验”提示，并非完全抑制APOE，而是精准调控APOE特定功能或结构域，就有可能在保留其生理功能的同时削弱致病作用。这些发现也正在推动基于APOE的新型治疗策略，包括小分子药物、抗体疗法、基因编辑及基因治疗等快速发展。

这些研究共同推动了领域认识的转变：APOE4不仅是一个增加患病风险的遗传因素，更像是协调Aβ沉积、Tau扩散、脂质稳态、神经免疫和脑血管功能等多个病理网络的“总调控者”。未来针对APOE的治疗，也将从单纯降低Aβ负荷，逐渐转向恢复脂质稳态、重塑胶质细胞功能以及精准调控APOE生物学功能。这也是近年来APOE靶向治疗、脂质代谢调控以及Microglia精准干预迅速成为国际AD研究热点的重要原因。

神经炎症研究进入“免疫系统时代”

十年前的神经炎症研究几乎等同于Microglia研究，那么如今，人们对于AD免疫机制的认识已经发生了根本变化。在这篇综述中，作者将AD神经炎症重新定义为一个由脑内固有免疫、外周先天免疫和适应性免疫共同参与的复杂免疫网络，而非单一胶质细胞的异常激活（图1）。

首先，人们对Microglia的认识已发生显著改变。过去，Microglia常被简单划分为促炎（M1）或抗炎（M2）两种状态，而近年来单细胞测序技术揭示，Microglia在不同疾病阶段可呈现多种功能状态，包括疾病相关Microglia（DAM，disease-associated microglia）、干扰素响应型Microglia（IRM, interferon (IFN)-responsive microglia）以及抗原呈递相关状态等，它们在Aβ清除、Tau传播、突触修剪及炎症调控中发挥不同作用。这表明，Microglia并非单纯的“好”或“坏”，其功能具有明显的阶段依赖性和环境依赖性。例如，在淀粉样病理早期，Microglia聚集于斑块周围，有助于吞噬Aβ、压实斑块并减轻神经突损伤；而随着疾病进展，持续激活的Microglia则可能转变为炎症放大器，促进Tau传播和神经元退变。

这一认识同样体现在多个经典免疫通路上。近年来大量遗传学和机制研究进一步确立了TREM2在Microglia中的核心调控作用。TREM2能够促进Microglia吞噬Aβ、压实斑块并维持神经元周围稳态，但其保护作用具有明显的疾病阶段依赖性——早期增强TREM2信号有助于限制淀粉样病理，而在疾病晚期，其治疗获益则明显下降，这也可能解释了TREM2激动剂AL002Ⅱ期临床试验未达到预期疗效的原因【9】。同样，补体系统（C1q、C3等）、NLRP3炎性小体以及TLR2/TLR4等天然免疫通路，也被证实不仅参与Aβ和Tau诱导的炎症反应，还通过突触修剪、炎症放大和Tau激酶激活等机制共同促进神经退行性病变。这些发现表明，神经炎症已经不再是疾病的伴随现象，而是推动病理进展的重要驱动力。

近年来更具突破性的发现，则来自适应性免疫系统。这是过去五年AD研究最重要的新方向之一。越来越多证据表明，脑内并非传统意义上的“免疫豁免器官”，尤其在Tau病理发展过程中，大量CD8⁺ T细胞能够进入脑组织，并发生明显的克隆扩增，其数量与Tau负荷、Microglia活化程度及神经元丢失密切相关。在Tau小鼠模型中，去除T细胞可显著减轻Tau病理、神经炎症和神经元变性，提示T细胞已不仅是疾病的旁观者，而是参与神经退行的重要推动者。进一步研究还发现，深颈淋巴结中的经典Ⅰ型树突状细胞（cDC1）能够交叉呈递Tau相关抗原，启动CD8⁺ T细胞免疫反应，揭示了脑-外周免疫互作的新机制。

与此同时，脑血管周围巨噬细胞、单核细胞及中性粒细胞等外周先天免疫细胞也可能参与Aβ清除、脑血管损伤以及抗Aβ抗体治疗相关ARIA (amyloid-related imaging abnormalities) 等过程，提示外周免疫系统同样是影响疾病进展的重要组成部分。

生物标志物让AD真正进入精准医学时代

除了疾病机制，这篇综述另一个重要主题是诊断技术的革命（图2）。

过去二十年，AD的诊断主要依赖临床症状、脑脊液检测（CSF）以及PET影像，不仅检查成本高、可及性有限，也难以满足疾病早期筛查和长期随访的需求。近年来，以血液生物标志物为代表的新技术快速发展，正在彻底改变AD的诊断模式。这篇综述认为，生物标志物的发展不仅提高了诊断准确性，更重要的是推动AD从“症状诊断”迈向“生物学诊断”，成为精准医学时代的重要基础。

AD相关生物标志物已形成较为完整的体系，覆盖疾病发生发展的不同阶段。Aβ标志物仍是识别疾病最早病理改变的重要指标，其中淀粉样PET仍是体内检测Aβ沉积的“金标准”，而脑脊液Aβ42/40比值及近年来快速发展的血浆Aβ42/40检测，则使Aβ异常能够在症状出现前数年甚至十余年被发现。值得关注的是，质谱技术的发展显著提高了血浆Aβ检测的准确性，使其逐渐具备临床应用价值。

相比Aβ，磷酸化Tau（p-Tau）标志物近年来取得了更大的突破。p-Tau不仅能够反映Tau病理变化，更能高度预测脑内Aβ状态，其中p-Tau217已经成为目前诊断性能最优的血液标志物。大量研究表明，无论在脑脊液还是血浆中，p-Tau217对于识别AD病理、预测疾病进展以及区分AD与其他神经退行性疾病，都明显优于p-Tau181等传统指标。2025年，美国FDA批准Fujirebio Lumipulse pTau217/β-Amyloid 1-42 Ratio成为首个用于检测脑内Aβ病理的血液检测产品，标志着AD正式进入血液生物标志物临床应用时代。

更重要的是，未来生物标志物的价值将不仅局限于“诊断”，而是覆盖疾病全生命周期。近年来大量纵向研究发现，不同标志物具有明确的时间顺序：血浆Aβ42/40最早发生变化，随后出现p-Tau217升高，再到神经变性相关标志物（如NfL、GFAP）异常以及认知功能下降。这意味着，通过联合检测不同生物标志物，有望实现疾病早期筛查、病程分期、疗效监测以及预后评估，为不同阶段患者制定更加精准的治疗方案。

此外，随着大规模蛋白质组学的发展，人们对AD生物标志物的认识也正从单一指标迈向多维度特征。近年来脑脊液和血浆蛋白质组学已鉴定出数千种与AD相关的异常蛋白，并借助机器学习构建多蛋白预测模型，不仅能够准确预测Aβ和Tau病理，还可反映突触功能、神经炎症、内吞-溶酶体功能及细胞外基质重塑等多个生物学过程。这意味着，未来的生物标志物将不仅回答“是否患病”，还能够揭示患者属于哪一种病理亚型、疾病处于哪个阶段，以及更适合接受哪一种治疗。

生物标志物的发展正在重塑AD的诊疗体系。从过去依赖临床症状的“经验诊断”，到今天基于Aβ、Tau及多组学生物标志物的精准分层，AD正在逐步进入精准医学时代。这不仅为疾病的早期发现和临床试验提供了重要支撑，也为未来实现个体化治疗和疗效动态监测奠定了基础。

从“单靶点治疗”迈向“网络精准干预”

如果说过去二十年的AD药物研发几乎都围绕着Aβ展开，那么这篇综述传递出的另一个重要信号是：AD治疗已经进入疾病修饰治疗（DMT, disease-modifying therapy, 指能够直接影响疾病病理进程、延缓神经退行性变化，而不仅仅是改善症状的治疗。）时代，但真正的挑战才刚刚开始（图3）。随着Lecanemab和Donanemab等抗Aβ单克隆抗体相继获得批准，人类首次证明了清除脑内Aβ能够延缓疾病进展，这不仅验证了Aβ在疾病早期中的关键作用，也标志着AD正式迈入疾病修饰治疗的新阶段。然而，这些药物带来的认知获益仍然有限，整体仅能减缓约30%左右的疾病进展，同时伴随ARIA等安全性问题，说明单纯清除Aβ并不能完全阻断疾病的发展。造成这一局面的根本原因在于，当患者进入临床阶段时，疾病已不再由Aβ单独驱动，而是形成了由Tau病理、神经免疫、脂质代谢异常、脑血管功能障碍以及神经元退变共同组成的复杂病理网络。因此，未来治疗策略需要从针对单一病理靶点，转向针对不同病理网络和不同疾病阶段实施精准干预。

在此基础上，文章系统梳理了当前正在快速发展的多条治疗路线。Tau治疗仍被认为是继抗Aβ之后最重要的发展方向，目前包括抗Tau抗体、反义寡核苷酸（ASO）、Tau聚集抑制剂以及靶向Tau降解的新型技术均已进入临床研究。与此同时，针对APOE及脂质代谢的治疗也成为近年来的热点，包括促进胆固醇外排、增强ABCA1功能、调节APOE表达及功能等策略，希望从恢复胶质细胞脂质稳态入手，减缓疾病进展。

神经免疫治疗同样进入新的探索阶段。除TREM2激动剂外，补体系统、NLRP3炎性小体、TLR信号通路以及cGAS-STING等先天免疫通路均成为潜在治疗靶点。虽然部分临床研究尚未取得理想结果，但这些研究也提示，免疫治疗的关键并非简单抑制炎症，而是根据不同疾病阶段精准调控免疫细胞功能。此外，随着Tau相关T细胞免疫机制不断被揭示，针对适应性免疫系统的治疗也开始受到关注，为未来联合免疫治疗提供了新的可能。

精准医学将成为未来AD治疗的重要方向。近年来血液生物标志物的快速发展，使患者能够根据Aβ、Tau、生物标志物谱及遗传背景进行更加精细的分层。例如，不同Tau负荷患者对Donanemab的疗效存在差异；APOE4携带者不仅疾病风险更高，也具有更高的ARIA发生风险，因此未来治疗方案需要综合遗传背景、生物标志物及疾病分期进行个体化选择，而不再采用“一种药适用于所有患者”的模式。

综上所述，这篇综述提出的一个重要观点是：未来AD治疗将更加类似肿瘤或自身免疫性疾病的管理模式。对于疾病早期患者，以抗Aβ治疗延缓病程启动；对于病理持续进展阶段，则联合抗Tau、免疫调节、脂质代谢干预以及神经保护等多种策略，根据不同患者的病理特征实施精准、分阶段、联合治疗。从“清除一种异常蛋白”到“重塑整个疾病网络”，这不仅代表着AD治疗理念的更新，也勾勒出未来十年疾病修饰治疗的发展方向。

编后记：这篇Cell综述代表了目前AD领域最全面、最系统的总结之一，其最大的贡献在于将过去五年快速发展的APOE生物学、神经免疫、脂质代谢、血液生物标志物以及疾病修饰治疗（DMT）整合到一个统一的疾病框架之中。过去，AD研究更多聚焦于Aβ、Tau、神经炎症等单一病理事件，而本文则强调这些病理过程并非彼此独立，而是通过脂质代谢、免疫调控和脑血管功能等多个层面相互耦联，共同推动疾病发生和进展。这种从“单一病理”向“疾病网络”的转变，代表了当前国际AD研究最重要的发展趋势。

文章客观化解了学界持续多年的Aβ假说争议，并未否定Aβ作为疾病启动因子的核心地位，明确脑内Aβ沉积会早于临床症状约二十年，Lecanemab、Donanemab等抗Aβ抗体确实能够延缓认知衰退，但同时精准点明单一清除Aβ疗法存在先天局限：一旦下游tau扩散、胶质脂质毒性、持续性神经炎症形成自主放大的恶性循环，即便清除Aβ也无法阻断病程进展，这也完美解释现有药物仅能实现约30%认知减缓的临床现状，为多靶点联合治疗的研发方向提供坚实理论依据。

综述梳理的多项颠覆性机制发现值得重点关注。依托冷冻电镜解析不同疾病来源Aβ、tau纤维的差异化构象，证实散发性、家族AD以及其他tau病存在独特病理纤维结构，从分子层面解释现有靶向药物疗效参差不齐的底层原因，指明下一代抗体药物必须基于病理构象开展差异化设计。尤其值得肯定的是，作者对APOE的重新定位具有很强的前瞻性。近年来越来越多研究表明，APOE4不仅影响Aβ沉积，还广泛参与Tau传播、Microglia功能、脂质稳态和血脑屏障调控。综述将APOE置于整个病理网络的中心，而不是仅仅作为遗传风险因子进行介绍，这一视角很好地反映了领域发展的最新认识，也提示未来针对APOE及其下游网络进行精准干预，可能比单纯靶向某一种病理蛋白更具有临床价值。

此外，文章对神经免疫研究的总结同样令人印象深刻。无论是Microglia状态谱系不断丰富、TREM2功能的阶段依赖性，还是适应性免疫特别是CD8⁺ T细胞在Tau相关神经退行中的作用，这些近年来快速发展的研究方向都被纳入统一框架之中，体现了神经免疫已从AD研究的“辅助角色”逐渐走向“核心机制”。与此同时，文章还充分结合了近年来生物标志物和疾病修饰治疗的发展，使基础机制与临床转化形成了较好的呼应。

总体而言，这篇综述不仅总结了当前AD领域的重要进展，更重要的是为未来研究提供了一条清晰的发展主线：未来真正值得关注的，不再是寻找新的单一致病因子，而是理解不同病理过程之间的相互作用，并建立针对不同疾病阶段和不同患者群体的精准干预策略。这一观点对于未来基础研究和临床治疗都具有重要的指导意义。

当然，基于目前的证据，该综述仍然存在几个值得进一步讨论的问题。

首先，文章虽然强调了AD已经从“Aβ中心论”逐渐演变为多因素驱动疾病，但整体论述仍然以Aβ作为疾病起点构建逻辑框架，Tau、免疫和脂质代谢等模块更多被描述为Aβ之后发生的继发事件。这一观点虽然符合最新版AT(N)框架（A表示Aβ病理，T代表Tau病理，N指神经变性）以及抗Aβ抗体临床研究结果，但越来越多的研究提示，尤其是在APOE4携带者中，神经免疫异常、脂质代谢重塑以及脑血管功能障碍很可能在明显Aβ沉积之前便已发生，并可独立驱动神经退行性改变。例如，APOE4纯合子被提出应视为一种具有高度可预测性的遗传性AD形式【10】，而多项单细胞研究进一步发现APOE4可通过重塑小胶质细胞代谢状态、干扰胆固醇外排及诱导干扰素反应，形成持续性的炎症网络，而不仅仅是促进Aβ沉积。因此，未来AD机制研究可能需要从“Aβ触发、多通路放大”进一步转向“遗传背景决定病程轨迹、多网络共同驱动疾病”的新范式。

其次，综述虽然充分总结了DAM、TREM2、补体、cGAS-STING及适应性免疫等最新进展，但对于近年来逐渐兴起的microglial state transition（小胶质细胞状态转换）理念讨论仍显不足。越来越多证据表明，不同疾病阶段的小胶质细胞并非简单表现为DAM或homeostatic状态，而是在IFN-responsive microglia、lipid-associated microglia（LAM）、MHC-II-high microglia及增殖相关状态之间持续动态转换，不同状态之间具有可逆性，并受到APOE、TREM2、脂质代谢及细胞间通讯共同调控。这一动态免疫网络可能比传统DAM概念更能解释不同患者之间巨大的异质性。

最后，在治疗策略方面，综述提出AD正在由“单靶点治疗”迈向“网络精准干预”，这一观点具有前瞻性，但目前讨论仍主要集中于抗Aβ抗体联合Tau或炎症治疗，而对于基于遗传分型（尤其APOE4）实施精准干预探讨较少。随着血浆p-tau217、GFAP、NfL及多组学分层体系逐渐成熟，以及APOE靶向治疗、脂质代谢调控、免疫受体重塑等策略不断推进，未来AD治疗的发展方向或将不再是针对所有患者的统一治疗模式，而是建立基于“遗传背景—生物标志物—免疫状态—病程阶段”四维整合的精准医学体系。

总体而言，这篇综述不仅全面总结了近五年来AD研究的重要突破，也清晰展示了疾病研究正由经典病理学向系统生物学和精准医学转变，但未来仍需进一步整合不同遗传背景下神经免疫、脂质代谢及脑血管异常之间的因果关系，以建立更加统一且具有预测能力的AD发病机制模型。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.06.006

制版人：十一

参考文献

1. van Dyck, C.H., et al. (2023). Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease.N. Engl. J. Med.388, 9-21.

2. Sims, J.R., et al. (2023). Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial.JAMA330, 512-527.

3. Shcherbinin, S., et al. (2022). Association of Amyloid Reduction After Donanemab Treatment with Tau Pathology and Clinical Outcomes: The TRAILBLAZERALZ Randomized Clinical Trial.JAMA Neurol.79, 1015-1024.

4. Pontecorvo, M.J., et al. (2022). Association of Donanemab Treatment with Exploratory Plasma Biomarkers in Early Symptomatic Alzheimer Disease: A Secondary Analysis of the TRAILBLAZER-ALZ Randomized Clinical Trial.JAMA Neurol.79, 1250-1259.

5. Shi, Y., et al. (2021). Structure-based classification of tauopathies.Nature598, 359-363.

6. Fitzpatrick, A.W.P., et al. (2017). Cryo-EM structures of tau filaments from Alzheimer’s disease.Nature547, 185-190.

7. Lovestam, S., et al. (2022). Assembly of recombinant tau into filaments identical to those of Alzheimer’s disease and chronic traumatic encephalopathy.eLife11, e76494.

8. Lovestam, S., et al. (2024). Disease-specific tau filaments assemble via polymorphic intermediates.Nature625, 119-125.

9. Colonna, M., and Holtzman, D.M. (2025). Rethinking TREM2 as a target for Alzheimer’s disease after the INVOKE-2 trial failure.Nat. Med.31, 3217-3218.

10. Fortea, J., et al. (2024). APOE4 homozygosity represents a distinct genetic form of Alzheimer’s disease.Nat Med30, 1284-1291.

（可上下滑动阅览）

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

推荐直播

转载须知

【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！