上海
你是否长期受腰椎间盘突出、椎管狭窄后持续的腰腿刺痛困扰，或是磕碰发炎后反复肿痛难忍？
这类炎症痛和神经病理性疼痛，长期缺少安全有效的治疗药物，大量患者只能依赖副作用明显的镇痛剂来缓解不适。
2026年7月16日，日本广岛大学生物医学与健康科学研究生院药理学教研室Norimitsu Moriok教授团队在《iScience》上发表研究“LPA4 in the spinal dorsal horn is a potential therapeutic target for inflammatory pain and neuropathic mechanical hypersensitivity”。
研究利用 CRISPR 构建 LPA4 基因敲除大鼠，结合福尔马林炎症痛、脊神经损伤、腰椎管狭窄三种疼痛模型证实，LPA4 缺失不会影响大鼠基础痛觉与日常活动，却能显著减轻炎症持续性疼痛与神经损伤诱发的机械痛敏；脊髓背角 LPA4 主要表达于星形胶质细胞，其缺失可抑制神经损伤后小胶质、星形胶质细胞活化，并下调促炎因子 IL-1β，证实脊髓星形胶质细胞 LPA4 通过调控胶质活化与 IL-1β 介导炎症痛、神经病理性机械痛敏，可作为新型镇痛靶点。
LPA4 敲除大鼠造模与基础行为、痛表型验证
首先，研究通过 CRISPR-Cas9 敲除大鼠 Lpar4 完整编码区，经基因分型与 RT-qPCR 确认 LPA4-KO 大鼠无 LPA4 转录。旷场实验、von Frey 基础机械刺激检测显示，野生型（WT）与敲除鼠自主活动、站立行为、基础机械痛阈值无差。
接下来，团队在多种疼痛模型验证镇痛表型。福尔马林炎症痛中，敲除鼠急性期疼痛无变化，但持续期疼痛行为与继发机械痛敏显著降；脊神经损伤（SNI）、腰椎管狭窄（LSS）两种神经痛模型里，WT 大鼠术后双侧足爪机械痛阈值大幅下降，LPA4-KO 大鼠全程未出现痛敏，体重无组间差；鞘内注射 LPA4 siRNA 可轻度缓解坐骨神经缩窄损伤（CCI）大鼠机械痛敏，佐证脊髓 LPA4 调控疼痛。
脊髓背角 LPA4 细胞定位与胶质活化调控
RNAscope 原位杂交证实 Lpar4 mRNA 仅存在于 WT 大鼠脊髓背角，无信号出现在 KO ；细胞共定位结果显示，LPA4 阳性细胞中 42.4% 为星形胶质细胞（GFAP 标记），仅 14.8% 神经元、5.23% 小胶质细胞，确定星形胶质细胞是脊髓 LPA4 主要表达细胞。
SNI 术后 28 天胶质免疫荧光结果显示，WT 大鼠脊髓背角小胶质、星形胶质细胞出现肥大活化，Iba1、GFAP 荧光强度与细胞数量显著上升；LPA4-KO 大鼠胶质形态、数量、荧光强度均无明显手术诱导改，证明 LPA4 缺失可阻断神经损伤诱发的脊髓胶质细胞活化。
下游分子机制
最后，团队在脊髓背角 RNA 测序筛选出 IL-1β为 LPA4 下游关键介质。SNI 术后 WT 大鼠 Il1b mRNA 大幅上调，敲除鼠该上调被显著抑制；原代星形胶质细胞体外实验显示，LPA 刺激仅能诱导 WT 细胞 Il1b 升高，LPA4 缺失细胞无该应答，明确 LPA4 通过星形胶质细胞调控 IL-1β 释放介导疼痛。
一张图看懂：LPA4如何成为慢性疼痛的理想靶点？
本研究构建 LPA4 敲除大鼠动物模型，解析脊髓背角 LPA4 在炎症痛、神经病理性机械痛敏中的作用。行为学证实 LPA4 缺失特异性抑制病理痛，不干扰基础生理感知；细胞实验明确星形胶质细胞为 LPA4 主要表达细胞，LPA4 缺失可阻断神经损伤后脊髓胶质活化；转录组与原代细胞实验阐明下游 IL-1β 信号通路。研究证明脊髓星形胶质细胞 LPA4 是慢性疼痛潜在治疗靶点，为后续选择性 LPA4 拮抗剂开发提供实验依据。
对比维度
传统镇痛药
LPA4靶向策略
作用对象
神经元
星形胶质细胞
对基础痛觉影响
有影响（副作用）
无影响
作用范围
广谱（炎症+神经痛+正常感觉）
选择性（三种病理痛均有效）
镇痛机制
阻断信号传递
抑制IL-1β释放→阻断疼痛放大
小编寄语：
不少人常年受腰突、神经压迫、伤口发炎后的慢性疼痛困扰，长期服药却难以彻底缓解，还容易出现头晕、肠胃不适等副作用。
本研究跳出传统神经元镇痛思路，聚焦脊髓星形胶质细胞上的 LPA4 受体，证实靶向该受体可精准抑制病理性疼痛，且不会干扰人体正常痛觉感知。
未来基于该靶点开发的新型镇痛药物，有望大幅降低现有镇痛剂的不良反应，为各类慢性疼痛患者带来更安全长效的治疗方案，也为椎管狭窄、术后神经痛等难治性疼痛开辟全新干预方向。
https://doi.org/10.1016/j.isci.2026.116845
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