Science！基于配体参数化的钯催化对映发散性C-C键构建

来源：市场资讯

（来源：上海毕得）

ORGANIC CHEMISTRY

毕得松江研发中心的分析实验室内，工作人员使用SFC Prep 150 Mgm系统，开展手性化合物的高纯度分离制备工作。

钯催化交叉偶联反应彻底改变了 C(sp2)-C(sp2) 键的构建方式，其中 Suzuki-Miyaura 反应由于有机硼试剂具有稳定、易获得、毒性低以及底物适用范围广等优势，已成为应用最广泛的交叉偶联方法之一。然而，与构建 C(sp2)-C(sp2) 键相比，利用烷基硼亲核试剂构建 C(sp3)-C(sp2) 键仍然具有较大挑战。发展利用对映体富集仲烷基硼试剂、并实现立体化学可预测调控的 Suzuki 偶联反应，将能够精确控制分子三维构型，进一步拓展 Suzuki 交叉偶联在复杂分子合成中的应用，是非常重要的研究方向。

近年来，采用对映体富集仲烷基硼亲核试剂的 Suzuki 交叉偶联反应受到了广泛关注。然而，仲烷基硼试剂中高度共价且位阻较大的 C(sp3)-B 键金属转移速度较慢，同时形成的 Pd-烷基中间体容易发生 β-氢消除/再插入过程，导致烷基异构化及立体中心消旋，严重限制了反应的发展。为了克服这些问题，科研工作者发现，立体专一性 Suzuki 偶联通常依赖于电子活化的仲烷基硼试剂，例如在 α位引入 C(sp2) 碳、杂原子或具有较强配位能力的 β-羰基等结构，以促进金属转移并抑制副反应。此外，烷基硼试剂的金属转移既可以经历立体保持，也可以经历立体翻转，其具体机制受底物、催化剂及反应条件等多种因素共同影响。目前决定不同金属转移路径的关键因素仍不明确，因此尚未建立具有普适性的预测性立体化学模型。

Mark R. Biscoe报道了利用未活化仲烷基硼亲核试剂进行立体专一性钯催化 Suzuki 交叉偶联反应。采用 PtBu3作为辅助配体时，金属转移主要通过立体翻转途径进行，从而获得对映体富集的芳基化产物。尽管近年来针对芳基硼试剂金属转移过程已开展了一系列机理研究，但这些研究尚未涉及未活化烷基硼试剂在 C(sp3)-C(sp2) 键形成过程中的金属转移机理。因此，未活化烷基硼试剂成为研究影响金属转移机制关键因素的理想体系。基于此，采用预测性统计模型研究膦配体性质与立体化学结果之间的关系，建立了基于新一代分子描述符的统计模型，实现了未活化仲烷基硼试剂的立体专一性交叉偶联。同时，通过筛选得到性能更优的立体翻转配体，实现了单一对映体有机硼试剂经配体控制获得两种对映异构体的对映发散反应，并进一步证明不同电子性质的配体分别对应不同的金属转移途径，为烷基硼向钯转金属的机理研究提供了预测依据。

采用电子性质不同的芳基氯化物与对映体富集的 sBuBF3K 进行初步研究发现，当偶联底物电子吸引能力增强时，反应的立体保真度明显降低，说明微弱的电子效应即可影响金属转移机理及最终立体化学结果。此外，在保持芳基氯化物不变的条件下，仅改变膦配体即可使反应由立体翻转转变为立体保持，而这种变化与配体空间位阻（锥角）之间并未观察到明显关联。上述现象难以利用传统经验解释，因此采用配体参数化方法建立配体性能预测模型，并作为进一步机理研究的平台。

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随后，对一系列电子性质和空间性质差异较大的常见膦配体进行了系统评价，考察其在对映体富集 sBuBF3K 与 4-氯苯甲酸乙酯 Suzuki 偶联反应中的表现，并分析配体结构参数与立体化学结果以及支链/直链产物比例之间的相关性。为此建立了一套配体参数化工作流程，仅利用配体自身性质即可描述催化剂特征。首先采用分子力学（MM）进行构象搜索，获得具有代表性的低能构象；随后利用密度泛函理论（DFT）优化几何结构并提取相关参数；最后通过最低能构象、玻尔兹曼加权平均值以及数学极值（最大值和最小值）等方式建立四类描述符，从而充分反映配体的构象柔性及动态特征。

参数化分析的最后一步分别考察了立体保真度和支链/直链产物比例，这两个实验指标分别对应金属转移过程中的两类竞争机制：一是决定最终立体化学的立体保持与立体翻转金属转移过程，二是金属转移后竞争性的 β-氢消除异构化过程。支链/直链比例与最终产物对映体纯度之间具有明显相关性，说明 β-氢消除是导致外消旋和异构化的重要原因。同时发现配体最小宽度参数 B1 与支链/直链比例存在一定相关性，与大位阻配体能够促进还原消除、抑制 β-氢消除的报道一致，也进一步说明配体构象柔性需要通过参数化方法进行综合描述。

由于 β-氢消除导致的外消旋会掩盖金属转移本身的立体选择性，因此后续分析仅保留对映体过量（ee）大于 30% 的配体。研究发现，磷孤对电子区域分子静电势最小值（Vmin）与经典 Tolman 电子参数具有良好对应关系，因此可作为衡量配体电子性质的重要指标。进一步分析发现，立体选择性与 Vmin 存在明显相关性，说明配体电子效应决定了金属转移路径。富电子三烷基膦更倾向于促进立体翻转，而缺电子三芳基膦则更有利于立体保持。结合这一规律，进一步设计并筛选了具有较大空间位阻及缺电子芳基取代基的新型联芳基膦配体（11-15）。其中，bis-CF3PhSPhos（11）和 bis-CF3PhXPhos（14）不仅显著提高了立体保持反应的选择性（最高达 90% ee），同时有效抑制了 β-氢消除和烷基异构化，实现了未活化烷基硼试剂立体保持 Suzuki 偶联反应的发展。当采用 PAd3（9）时，则能够实现高选择性的立体翻转，因此仅通过改变配体即可实现对映选择性的可预测调控。

建立配体参数化模型后，对 Suzuki 反应中仲烷基硼试剂金属转移步骤的立体化学进行了进一步研究。结果表明，仅利用单一对映体富集的烷基硼试剂，通过选择不同膦配体，即可选择性获得交叉偶联产物的两种对映异构体。利用对映体富集的未活化烷基三氟硼酸盐与芳基亲电试剂进行交叉偶联时，参数化优化得到的强 π 受体配体 bis-CF3PhSPhos（11）和 bis-CF3PhXPhos（14）优先促进立体保持，而强 σ 给电子配体 PAd3（9）则优先促进立体翻转。考虑到缺电子钯催化剂与芳基氯化物氧化加成速度较慢，进一步考察了芳基溴化物及芳基三氟甲磺酸酯作为亲电试剂，同样获得了良好效果。

值得注意的是，两种立体化学模式采用了统一的反应条件，即甲苯/水混合溶剂、碳酸盐碱以及无额外添加剂。反应均兼容富电子和缺电子芳基亲电试剂、邻位取代芳基以及含硫代苯基和苯氧基取代的烷基硼试剂，并均表现出较高立体保真度。对于手性中心具有更大取代基（甲基替换为乙基）的底物，同样能够顺利进行偶联，仅立体翻转模式的选择性略有降低，但通过降低反应温度可进一步改善，这与 SE2 型立体翻转金属转移过程中钯中心对空间位阻更加敏感相一致。

进一步利用单一烷基硼非对映异构体作为底物，在配体14和 PAd3 条件下分别获得非对映异构产物17a 和17b。当配体由14更换为 PAd3 时，非对映选择性由30:1 转变为1:5，仅由配体控制即可产生约3.6 kcal·mol-1 的活化自由能差。此外，与 PtBu3 催化体系不同，PAd3 催化的立体翻转体系对缺电子芳基底物未观察到选择性下降现象；呋喃和噻吩等杂芳基亲电试剂同样适用于该体系。

作为进一步机理验证，研究采用 trans-2-甲基环戊基三氟硼酸盐进行测试。由于该底物在立体翻转金属转移过程中存在较大的空间位阻，因此理论上仅立体保持途径能够顺利发生。实验结果证实，采用配体14能够顺利获得立体保持产物18，而采用 PAd3 时仅观察到较低的烷基硼试剂转化率，从实验上进一步支持了不同配体对应不同金属转移机制的观点。

为了进一步阐明配体控制对映发散反应的本质，研究者对 Suzuki 反应金属转移过程进行了深入参数化分析。选择性能更优、能够提供更宽立体化学分布范围的苯基取代底物20作为研究对象，并统一采用同一种芳基氯化物作为亲电试剂，以避免不同抗衡阴离子（如 Br—或 OTf—）对配体效应造成干扰。同时测试了24种不同膦配体，并剔除空间位阻较小的配体，以减少 β-氢消除带来的复杂影响。

多元线性回归分析表明，大多数实验结果可由两个具有明确物理意义的电子描述符进行解释，即反映配体 π 反向供电子能力的 P−C 反键轨道平均能量 Eσ*(P−C) 和反映配体 σ 给电子能力的磷孤对轨道能量 ELP(P)。

参考文献：

Science 2018, 362, 670-674.