肝细胞癌：信号通路与治疗进展

前言

肝癌是全球面临的重大健康问题，据预测，到2025年，其年新增病例数可能超过100万。在肝细胞癌（HCC）中，多条信号通路发生异常调控，导致细胞不受控制地增殖、肿瘤转移和复发。除了在HCC中频繁发生改变且已成为治疗靶点的受体酪氨酸激酶（RTK）通路外，参与细胞分化、端粒调节、表观遗传修饰和应激反应的通路也同样具备潜在治疗价值。深入研究关键信号通路及其抑制剂对于推动HCC治疗管理的进步至关重要。一项发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》的综述系统梳理了HCC相关细胞信号通路及其治疗潜力、晚期临床试验数据，并探讨早期临床试验的设计思路、生物标志物探索，以及HCC更高效治疗药物的研发前景[1]。

目前晚期HCC系统治疗现状

针对晚期HCC，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物的一线应用率先为患者带来了切实的生存获益。随着研究的不断深入，治疗格局迎来进一步革新，免疫联合TKI/抗血管生成药物以及双免联合等创新方案相继问世。这些联合治疗方案突破了TKI单药的疗效局限，在客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）等疗效指标上均实现了进一步提升。尽管HCC治疗取得了明显进步，但持续获益的患者仍然有限，凸显了HCC治疗的复杂性。

近五年来，Ⅱ期试验占HCC临床试验的半数以上，Ⅲ期试验的重心已转向二线治疗和联合方案。当前研究聚焦于开发针对免疫检查点及血管生成相关通路的更安全有效的药物。同时，探索表观遗传修饰及失调的信号通路，也有助于发现更优的药物组合。

图1 HCC靶向治疗及治疗方案随时间的发展[1]

HCC细胞中的细胞信号通路

HCC细胞中的细胞信号通路通常分为两类：RTK信号通路和其他信号通路。RTK是一类跨膜受体，激活后可启动下游级联反应，调控细胞增殖、存活与分化。RTK信号通路异常是HCC发生发展的核心机制，也是重要治疗靶点。整体而言，尽管RTK的突变频率并不高，但在大多数HCC患者的肿瘤组织中均检测到过表达，并且这些RTK过表达与肿瘤血管生成、增殖、侵袭、转移及耐药等恶性生物学行为密切相关。因此，多数RTK基因被视为致癌驱动基因，临床上一系列RTK抑制剂和基于抗体的药物已被开发并开展了相关研究。

图2 HCC中RTK信号通路及其相关抑制剂概览[1]

除了在HCC中频繁发生改变并作为重要治疗靶点的RTK通路外，Wnt/β-catenin、Hippo、Hedgehog和Notch等参与细胞分化的信号通路，对维持肝脏组织稳态同样至关重要，并与包括HCC在内的多种肝脏疾病的发生发展密切相关。

图3 HCC细胞中其他关键信号通路[1]

此外，端粒调控、表观遗传和细胞凋亡等核信号通路的失调同样驱动着肿瘤的发生、进展及耐药。总体而言，针对这些通路的靶向药物多处于临床前或早期阶段，面临疗效有限、毒性与耐药等挑战，联合治疗或是未来重要突破方向。

图4 HCC中与核信号传导相关的经典通路及在研药物[1]

HCC免疫相关信号通路

免疫相关信号通路是指调控免疫系统与恶性肿瘤细胞之间动态相互作用的复杂调节网络。在HCC中，这些通路能够显著影响抗肿瘤免疫应答，进而调节肿瘤的生长、进展及治疗效果。例如，程序性细胞死亡受体/配体1（PD-1/PD-L1）、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）、T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域蛋白3（TIM-3）、淋巴细胞活化基因3（LAG-3）和T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域（TIGIT）等免疫检查点分子在HCC中参与调控免疫逃逸；此外，肠道微生物菌群也被发现可影响免疫治疗的反应。目前益生菌在HCC患者中的临床疗效尚不明确，其应用需充分考虑剂量选择和干预时机。值得关注的是，粪菌移植作为一种新颖、直接且更具治疗潜力的策略，正逐步应用于恢复肠道稳态，并可能提高免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效。

与此同时，HCC的免疫微环境与其病因密切相关。HCC通常发生于慢性肝脏炎症的背景下，且主要由先天免疫激活所触发。不同病因引起的HCC可能表现出各异的免疫功能障碍。例如，慢性病毒感染可导致促炎性先天免疫反应及异常的适应性免疫反应，而非病毒性HCC则可能涉及特定的细胞亚群和免疫细胞。因此，深入理解不同病因在塑造HCC肿瘤微环境中的独特作用，对揭示有效免疫治疗策略的潜在机制至关重要。

图5 HCC免疫微环境与治疗策略[1]

HCC管理更新与未来挑战

• 诊断方面，影像学结合液体活检及分子标志物可提升肝癌的诊断效能，尤其对于影像学不典型的肝癌病灶。此外，人工智能结合影像组学有助于构建HCC诊断模型，但其在富血管肝脏病变鉴别诊断中的价值仍需大规模临床研究加以验证。

• 治疗方面，新策略不断涌现：肝动脉灌注化疗联合ICI及靶向药物，在合并大血管侵犯患者中显示出潜力；嵌合抗原受体T细胞疗法、个体化肿瘤疫苗及抗体偶联药物已展现出抗肿瘤活性。

• 预后方面，得益于早期诊断与系统治疗药物的不断发展，过去十年中HCC的5年OS率有了明显改善，从18%升至22%。然而，由于目前对非病毒性HCC的诊断敏感性不足，且缺乏有效的预防策略，不同病因所致的HCC预后差异仍然较大。

• 未来挑战包括：①多种信号通路抑制剂在HCC中的疗效有限；②缺乏有效的预测性生物标志物，阻碍了HCC精准治疗的发展；③联合治疗的最佳顺序与组合尚不明确。与此同时，基因组学、蛋白质组学、系统生物学及人工智能的进展，正为HCC精准医学的发展提供新的视角。

本文由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的。

审批编码：CN-188556

有效期：2027-07-17

参考文献

[1] Zheng J, Wang S, Xia L, et al. Hepatocellular carcinoma: signaling pathways and therapeutic advances. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):35.

审校：Arrival

排版：Yvonne

执行：Zelda

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