Cell Rep｜金颖团队揭示ERK1/2行使核心枢纽功能守护人胚胎干细胞特性的机制

人胚胎干细胞（hESC）具有无限自我更新和多能性两大核心特性，是研究人类早期胚胎发育和再生医学的重要模型。始发态（primed）hESC的多能性维持依赖于生长因子介导的信号通路的精确调控，其中ERK1/2作为MAPK通路的核心激酶发挥关键作用。然而，ERK1/2在始发态hESC中的功能长期存在争议：它究竟是维持多能性的必要条件，还是推动分化的起始信号？不同研究得出看似矛盾的结论，而这一矛盾背后存在深刻的方法学原因——以往对ERK1/2的研究多依赖药物抑制或RNA干扰，不仅作用短暂且难以完全消除ERK1/2活性，更无法克服ERK1与ERK2之间显著的功能代偿。因此，在真正实现ERK1/2完全消除的遗传学背景下重新审视其功能，成为破解这一争议的关键。

近日，上海交通大学医学院/中科院上海营养与健康研究所金颖团队在Cell Reports杂志发表题为ERK1/2 function as a centralhub safeguarding primed human embryonic stem cell identity via multifaceted regulatory networks的研究论文，通过基因操作证明了ERK1/2以剂量依赖方式决定primed hESC细胞命运：适度激酶活性维持始发态多能性，活性过高驱动中内胚层分化，而活性丧失则导致滋养层样分化。ERK1/2通过转录调控、信号通路交叉、表观遗传调控，成为维持primed hESC身份的多层分子网络的核心调控枢纽。

研究团队通过分步CRISPR-Cas9n编辑，构建了ERK1单敲除、ERK2单敲除及可诱导ERK1/2双敲除hESC系。利用这些细胞模型，他们发现单独敲除ERK1或ERK2时另一同源蛋白可代偿性维持多能性，在双敲除实现ERK1/2活性消除后，hESC有序退出primed多能态并特异性激活滋养层分化程序。在此基础上，研究者将野生型（WT）、激酶失活型（KD）、持续活化型（GOF）及可控核转位型（ERT2）ERK2分别回补至双敲除细胞：野生型可有效挽救多能性，激酶失活或胞质滞留型仅部分挽救，而持续超活化则启动中内胚层分化。这一"失活-回补"实验体系确立了ERK1/2的剂量依赖性命运调控，并证明完整激酶活性与核定位是维持primed多能性的双重必要条件。

在机制层面，团队整合RNA-seq、蛋白质组学、磷酸化蛋白质组学、p-ERK1/2互作组、ATAC-seq和CUT&Tag等多组学数据，系统解析了ERK1/2下游调控网络。转录层面，ERK1/2直接调控FOS/AP-1、MYC和ZIC2：ERK1/2活性过高时FOS/AP-1驱动中内胚层分化，而其活性不足时导致MYC和ZIC2下调，解除对滋养层程序的抑制。信号通路层面，ERK1/2通过维持YAP1的抑制性磷酸化以及通过CTDSPL2限制SMAD1/5活性，实现对YAP1和BMP信号的精准制衡；ERK1/2缺失后，YAP1-TEAD与p-SMAD1/5入核激活滋养层基因。表观遗传层面，ERK1/2经MYC-Ac-CoA轴维持H3K27ac水平及开放染色质，同时调控CDK1-EZH2轴以防止多能性基因位点异常积累H3K27me3。这些层面的调控以ERK1/2为核心枢纽相互作用，共同维持多能性基因激活与分化基因沉默的动态平衡。

ERK1/2作为核心枢纽，整合转录因子调控、YAp1/BMP信号通路交叉对话与H3K27ac/H3K27me3表观遗传修饰，维持始发态hESC多能性

该研究将以往关于ERK1/2"促分化还是维持多能性"的长期争议统一为剂量与核定位依赖的命运调控模型——不是非此即彼的"开关"，而是由活性水平精确调控的命运的"变阻器"。这一模型丰富了我们对ERK1/2在primed hESC中作用方式的认知，也为优化多能干细胞培养和定向诱导体系提供了重要依据。

中国科学院上海营养与健康研究所博士毕业生周逸凡为该论文的第一作者，中国科学院上海营养与健康研究所/上海交通大学医学院金颖研究员为该研究的通讯作者。该研究还得到上海交通大学医学院李令杰研究员的协助。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117675

制版人：十一

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