上海
细胞代谢不仅为免疫细胞提供能量和物质基础，也参与决定炎症反应的强度与结局。在急性病毒感染中，适度炎症有助于清除病原体；但当炎症反应失控时，过量细胞因子释放可导致全身性炎性反应综合征和多器官损伤，是重症病毒感染患者死亡的重要原因。维生素A及其活性代谢产物全反式视黄酸（all-trans retinoic acid,ATRA）长期被认为参与免疫稳态调节，但其在急性系统性病毒感染中的代谢变化及抗炎作用机制仍不清楚。
2026年7月20日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院朱书研究员、军事科学院军事医学研究院刘玮研究员及黎浩研究员团队，在Nature Microbiology发表题为“All-trans retinoic acid suppresses systemic inflammation induced by severe fever with thrombocytopenia syndrome virus in mice” 的研究论文。该研究以发热伴血小板减少综合征病毒（severe fever with thrombocytopenia syndrome virus,SFTSV）为对象，发现重症及死亡患者体内血清维生素A和ATRA水平显著下降，并与IL-6升高和疾病严重程度相关。进一步研究表明，外源补充ATRA可在不影响病毒复制的情况下，显著抑制病毒感染诱导的全身性炎症反应。机制上，ATRA通过促进RXRα-PPARγ复合物形成，限制AP-1关键转录因子c-Jun对炎性基因启动子的结合，从而抑制IL-6等炎性因子表达。该研究揭示了维生素A/ATRA代谢在病毒诱导炎症损伤中的调控作用，为理解宿主营养代谢如何影响重症病毒感染结局提供了新的证据。
发热伴血小板减少综合征病毒（SFTSV）是一种由蜱传播的新发病毒，被世界卫生组织列为具有高国际关注度的突发公共卫生事件风险的重点病原之一。重症感染者常出现高热、血小板减少、凝血异常和多器官损伤，并伴随全身性炎性因子风暴。目前，发热伴血小板减少综合征（SFTS）缺乏特异性抗病毒药物和获批疫苗，临床救治主要依赖支持治疗。因此，如何在不削弱抗病毒免疫的前提下控制过度炎症，是SFTS及相关重症病毒感染研究中的重要科学问题。
本研究首先从患者血清代谢组数据入手，发现SFTSV感染后维生素A代谢通路发生明显改变。在独立临床队列中，死亡患者血清维生素A和ATRA水平均显著低于存活患者及健康对照，并与炎症因子IL-6水平呈负相关。小鼠感染模型进一步证实，SFTSV感染可导致血清维生素A和ATRA持续下降，而维生素A缺乏会加重感染后的组织损伤和炎症因子释放。相反，补充维生素A或ATRA能够缓解炎症病理损伤，提高感染小鼠生存率。
进一步研究显示，SFTSV感染会打破宿主视黄酸代谢平衡：一方面下调ATRA合成相关酶ALDH1A1，另一方面上调ATRA降解酶CYP26A1，从而导致ATRA水平下降。通过药理学干预这一代谢轴，发现抑制ATRA合成能够增强炎症反应，而抑制ATRA降解则可提高ATRA水平并降低炎性因子表达。这些结果提示，SFTSV感染诱导的ATRA耗竭并非单纯的代谢伴随现象，而可能参与放大宿主炎症反应。
在机制层面，研究者发现ATRA主要作用于巨噬细胞的炎症转录程序。ATRA处理显著抑制SFTSV感染诱导的IL-6、TNF-α等炎性因子表达，但不影响病毒复制。转录组学和信号通路分析显示，ATRA选择性抑制MAPK/AP-1炎症通路，而对NF-κB和炎症小体相关通路影响相对有限。进一步研究表明，ATRA通过结合RXRα，促进RXRα与PPARγ形成异二聚体；该复合物进一步与AP-1亚基c-Jun相互作用，减少c-Jun在IL-6等炎性基因启动子区域的结合，从而抑制AP-1驱动的炎性因子转录。巨噬细胞特异性PPARγ缺失后，ATRA的抗炎保护作用显著减弱，表明该通路依赖巨噬细胞中的PPARγ信号。
ATRA通过PPARγ-AP-1轴抑制SFTSV感染所致全身性炎症分子机制图
如模式图所示，SFTSV感染后，宿主ATRA合成减少、降解增加，导致维生素A活性代谢产物ATRA耗竭；ATRA水平下降使AP-1介导的炎症转录更易被激活，促进IL-6等炎性因子释放和全身性炎症反应。补充ATRA后，ATRA通过RXRα-PPARγ-c-Jun轴阻滞AP-1炎性转录，从而减轻SFTSV感染诱导的细胞因子风暴和组织损伤。
该工作将临床样本分析、动物感染模型和分子机制研究相结合，揭示了维生素A/ATRA代谢紊乱与SFTSV重症炎症反应之间的联系。研究提示，宿主营养代谢状态不仅影响免疫稳态，也可能参与决定急性病毒感染中的炎症结局；同时，ATRA通过非经典核受体调控方式抑制AP-1炎性转录，为病毒全身性感染相关细胞因子风暴的临床干预与救治提供了新的思路和方案。
浙江大学医学院附属邵逸夫医院/动物科学学院朱书研究员、军事科学院军事医学研究院刘玮研究员及黎浩研究员为本文共同通讯作者。浙江大学医学院附属邵逸夫医院俞欣主任医师、浙江大学动物科学学院科研助理吴佳楠、南方医科大学深圳妇幼保健院/军事医学研究院尹晓红博士、浙江大学动物科学学院岳梦佳为本文共同第一作者。
https://www.nature.com/articles/s41564-026-02411-6
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