神经-免疫互作：抑郁症治疗新思路！军科院李云峰团队揭示氯胺酮抗抑郁作用依赖CX3CL1/CX3CR1信号

抑郁症是高发精神疾病，典型表现为心境低落、快感缺失、意志减退。当前主流一线药物 SSRIs、SNRIs 存在起效慢的短板，且仅 50%~70% 患者可获得有效缓解，大量难治性抑郁患者缺乏理想治疗方案，开发新型高效抗抑郁疗法迫在眉睫。

氯胺酮作为非竞争性 NMDA 受体拮抗剂，在动物实验与临床研究中均展现快速、持久的抗抑郁效果，R 型氯胺酮药效维持时间更久。现有研究提示内侧前额叶皮层突触可塑性、抗炎作用与其药效相关，但氯胺酮起效完整分子机制尚不明确，亟待深入解析。

2026年7月20日，军事科学院军事医学研究院李云峰教授团队（共同通讯作者：尹勇玉副研究员、首都医科大学附属北京地坛医院程灏教授）在《Translational Psychiatry》上发表研究“Antidepressant-like effects of ketamine involve CX3CL1 / CX3 OCR1 signaling-mediated synaptic plasticity in the mPFC”。

该研究在皮质酮诱导的小鼠抑郁模型中证实，内侧前额叶皮层的 CX3CL1/CX3CR1 信号通路是氯胺酮发挥快速抗抑郁效应的必需环节；氯胺酮通过抑制该通路减轻神经炎症、修复突触可塑性，最终改善抑郁样行为，为靶向趋化因子的新型抗抑郁药研发提供了核心实验依据。

氯胺酮逆转抑郁样行为，并调控 CX3CL1/CX3CR1 通路表达

研究采用皮质酮饮水法构建小鼠慢性抑郁模型，通过蔗糖偏好实验、新奇抑制摄食实验、悬尾实验、强迫游泳实验评估行为表型。

结果显示，单次注射氯胺酮 24 小时后，可显著逆转皮质酮诱导的快感缺失、绝望行为等抑郁样表现。 通过ELISA 检测发现，抑郁模型小鼠内侧前额叶皮层（mPFC）中 CX3CL1 及其受体 CX3CR1 的表达显著升高，氯胺酮处理可将其回调至正常水平。进一步相关性分析显示，该通路分子水平与小鼠抑郁样行为程度呈正相关，提示其与抑郁发生密切相关。

氯胺酮同时抑制神经炎症并修复突触可塑性

研究通过ELISA与免疫荧光染色检测发现，慢性皮质酮处理会导致小鼠 mPFC 内 IL-1β、IL-6、TNF-α 等促炎因子水平升高，同时小胶质细胞异常激活；氯胺酮处理可显著抑制上述炎症反应，降低小胶质细胞的活化数量与吞噬活性。

借助高尔基 - 考克斯染色与Sholl 分析对神经元形态进行观测，结果显示抑郁模型小鼠 mPFC 锥体神经元的总树突长度、分支复杂度与树突棘密度均显著下降。而氯胺酮处理可完全逆转上述结构损伤，恢复神经元的正常形态与连接能力。

因此，氯胺酮在mPFC抑制过度激活的小胶质细胞，同时恢复突触连接。

解读：树突棘是神经元之间形成突触连接的关键结构，其密度降低意味着大脑内信息传递的连接点减少，是抑郁状态下突触可塑性受损的典型表现。

药理阻断 CX3CR1 可抵消氯胺酮的抗抑郁效应

为验证 CX3CR1 在氯胺酮效应中的必要性，研究使用CX3CR1 选择性拮抗剂 AZD8797对小鼠进行预处理，再评估氯胺酮的行为与分子效应。

行为学结果显示，阻断 CX3CR1 后，氯胺酮在悬尾实验、强迫游泳实验中的抗抑郁效应完全消失，其对焦虑样行为的改善作用也被抵消。形态学检测显示，拮抗剂处理同样阻断了氯胺酮对树突分支复杂度、树突棘密度的提升作用，且突触形态指标与抑郁行为程度呈显著负相关。此外，氯胺酮对小胶质细胞活化、促炎因子释放的抑制作用，也会被 CX3CR1 拮抗剂部分逆转。体外细胞实验进一步验证，氯胺酮可降低皮质酮诱导的神经元 CX3CL1 与小胶质细胞 CX3CR1 高表达，该效应同样依赖 CX3CR1 的功能。

因此，阻断CX3CR1后，氯胺酮在行为、突触、炎症三个层面的效果全部失效，证明CX3CR1是氯胺酮起效的必需受体。

敲低 CX3CR1 验证通路的核心作用

为排除药物的非特异性作用，研究向小鼠双侧 mPFC 定向注射携带 CX3CR1-siRNA 的腺相关病毒，特异性敲低该脑区的 CX3CR1 表达。

行为学结果显示，mPFC 内 CX3CR1 敲低后，氯胺酮在悬尾实验与强迫游泳实验中的抗抑郁效应被完全消除。形态学结果与之对应，氯胺酮对神经元树突分支、树突棘密度的改善作用，在 CX3CR1 敲低小鼠中也不复存在，且突触形态指标与抑郁行为仍呈负相关。

因此，降低 CX3CR1 表达，和药物阻断受体的效果一致，共同证明该通路是氯胺酮发挥抗抑郁作用的必需靶点。

全文总结

综上，该研究证实 mPFC 中的 CX3CL1/CX3CR1 信号通路是氯胺酮发挥快速抗抑郁效应的核心介导环节；氯胺酮通过抑制该通路，减轻小胶质细胞过度激活与神经炎症，进而修复受损的突触可塑性，最终实现抑郁症状的快速改善。

小编寄语：

该研究确立了 CX3CR1 作为抗抑郁干预靶点的潜力，为开发靶向趋化因子通路的新型抗抑郁药物提供了核心依据，有望为难治性抑郁症提供新的治疗方向，也为临床优化氯胺酮治疗方案、开发更安全的下一代快速抗抑郁药物提供了机制支撑。

https://doi.org/10.1038/s41398-026-04242-9

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