【Org. Lett.】赣南师范大学林泉/陈正旺：镍催化苄醇脱氧烯基化的交叉亲电偶联反应

研究背景

烯丙基苯骨架是抗炎、免疫抑制、降压等众多活性药物分子与天然产物的核心结构单元，苄基亲电试剂与烯基亲电试剂的交叉亲电偶联（XEC）是构建该骨架的主流策略之一。传统合成路线需预先将苄醇转化为苄基卤代物，步骤繁琐、原子经济性差。近年发展的钛介导、草酸酯活化等一锅法脱氧烯基化方法仍存在显著短板：如芳香共轭烯基卤底物反应活性未知，难以兼容；多羟基苄醇无法实现位点选择性偶联，羟基保护操作复杂等。

针对这些瓶颈，赣南师范大学林泉、陈正旺团队构建CEBO/四丁基氯化铵（TBACl）原位氯化+镍催化还原交叉偶联协同体系，实现苄醇、多羟基苄醇与烯基溴化物的一锅法选择性脱氧烯基化，填补芳香多醇位点可控烯基化、芳香烯基卤底物兼容的技术空白。相关成果发表于Org. Lett.（DOI：10.1021/acs.orglett.6c02457）。

图1. 研究背景（图片来源：Org. Lett.）

前沿科研成果

该研究报道了一种镍催化苄醇脱氧烯基化的交叉亲电偶联反应，以苄醇与烯基溴为模板底物，CEBO/TBACl作为瞬时温和氯化试剂，在镍催化、锌粉还原条件下，一锅法完成苄醇脱氧烯基化，高效制备烯丙基苯类化合物。完整开展了条件优化、底物拓展、多醇选择性反应、放大合成、衍生化与机理验证全套研究：

以苯甲醇与β-溴苯乙烯为模板底物，系统考察镍源、配体、还原剂、添加剂、温度、水耐受性等变量，确立最优体系：Ni(acac)₂、联吡啶、Zn粉还原剂、MgBr₂/吡啶添加剂、DMA溶剂，55℃反应12h，模板产物分离收率最高92%；室温条件仍可达85%收率，体系可耐受当量水，无需严格无水无氧操作。对照实验证实镍催化剂、锌还原剂为反应必需，MgBr₂、吡啶可显著提升反应效率。

图2. 反应条件探索（图片来源：Org. Lett.）

该方法适用多类苄醇，如单环、稠环、苯并呋喃/噻吩等杂环苄醇；芳环邻/间/对位给电子、吸电子取代基均耐受；也兼容各式烯基溴化物，如芳香烯基溴、共轭二烯基溴、脂肪族烯基溴均可参与反应，硼频哪醇酯（Bpin）等官能团在此温和条件下亦可耐受。此外，芳环给电子烯基底物产率优于吸电子取代底物。

ᵅStandard reaction conditions. ᵇNiCl₂(Py)₄ (10 mol%) and 1,10-phenanthroline (10 mol%) were used.

图3. 底物拓展（图片来源：Org. Lett.）

值得注意的是，体系对一级苄羟基具备专一化学选择性，可在分子内同时存在脂肪伯醇、仲醇、叔醇时，仅活化苄位羟基；对称双苄醇可通过动力学控制实现单烯基化；复杂三羟基底物仍能以中等收率得到位点单一偶联产物，无需羟基保护基。

图4. 动力学控制多元醇底物的单烯基化示例（图片来源：Org. Lett.）

反应可实现6 mmol克级放大合成，目标产物收率69%；所得烯丙基苯产物可进一步氢化、环氧化，高效衍生化得到高附加值有机中间体。

图5. 克级规模合成与产物后期衍生化（图片来源：Org. Lett.）

机理研究表明：1. 在竞争实验下，混合伯/仲/叔苄醇时，CEBO/TBACl仅在1 min内将一级苄醇定量转化为苄氯，其余羟基完全不发生反应；分子内多羟基底物同样专一活化苄位伯羟基，动力学选择性极强；2. 中间体验证实验显示出，单独苄氯与烯基溴可发生交叉偶联，体系副产物BEO可显著提升偶联效率；无原位氯化试剂时反应效率大幅下降；3. 催化循环预测：Zn还原Ni(II)生成活性Ni(0)物种，而Ni(0)优先对烯基溴C(sp²)–Br氧化加成得到Ni(II)中间体，再与经单电子转移生成的苄基自由基加成，得到Ni(III)中间体，经还原消除释放目标产物烯丙基苯，并再生Ni(I)物种，最终经Zn还原回到Ni(0)完成催化循环。

图6. 控制实验与机理研究（图片来源：Org. Lett.）

图7. 可能的催化循环（图片来源：Org. Lett.）

研究亮点

1. 发现苄醇原位瞬时氯化-镍催化偶联协同一锅法策略

采用CEBO/TBACl超快速氯化体系（四氢呋喃溶剂中可于1 min内完成苄醇→苄氯转化），无需预先制备苄基卤代物，实现苄醇直接脱氧烯基化，简化合成流程、降低操作成本。

2. 化学/位点选择性，适配复杂多羟基分子

体系动力学选择性专一识别一级苄羟基，在多羟基芳香底物中无需保护基即可实现单一位点烯基化，解决天然多元醇、多羟基药物前体后期修饰难题，是现有方法不具备的优势。

3. 底物范围全面拓宽，兼容芳基共轭烯基卤

突破前人体系仅能使用脂肪烯基底物的局限，芳香烯基溴、共轭二烯基溴均可高效参与偶联，官能团耐受性优异（杂环、Bpin、酯基、卤素等兼容），拓展烯丙基苯衍生物合成边界。

4. 条件温和、操作简便，具备规模化潜力

室温即可高效反应，可耐受当量水分；克级放大稳定可行，产物可进一步氢化、环氧化衍生，在药物中间体、天然产物修饰领域实用价值突出。

研究结论

该工作开发了CEBO/TBACl原位氯化协同镍催化还原交叉偶联的新策略，实现苄醇与烯基溴一锅法构建烯丙基苯，最高92%分离收率，是简便、经济的苄醇脱氧烯基化新方法。体系拥有出色的羟基选择性，可在多羟基芳香骨架中仅对一级苄羟基进行位点可控烯基化，规避羟基保护/脱保护步骤，为多元醇天然产物、复杂药物分子后期修饰提供全新策略。反应底物覆盖面广，同时兼容芳香、脂肪、共轭烯基溴，弥补了现有脱氧烯基化方法难以使用芳基烯基底物的短板，官能团兼容性优异。反应条件温和、耐水、可放大，产物易于后续衍生；完整机理实验证实瞬时氯化与镍催化循环的协同作用，为醇类化合物脱氧交叉偶联新反应的开发提供新的设计思路。该工作拓展了镍催化醇脱氧官能化的反应模式，丰富交叉亲电偶联（XEC）反应类型，为廉价醇类大宗化工原料高值转化提供新路径。

作者简介

王晶晶，论文第一作者。

林泉，论文通讯作者之一。赣南师范大学化学与材料学院讲师，硕士生导师。2022年博士毕业于上海大学，导师：龚和贵教授。主持国家自然科学基金青年C项目。主要从事竹源单糖与糖苷的选择性修饰及其功能化、基于过渡金属催化的还原偶联及其不对称合成。研究成果以第一/通讯作者身份发表在Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Chem. Sci., Org. Lett., Org. Chem. Front., Synthesis. 等国际重要期刊上。参与发表SCI论文10余篇。

陈正旺，论文通讯作者之一。赣南师范大学化学与材料学院教授，博士生导师。2011年博士毕业于华南理工大学，导师：江焕峰教授；2014-2015年在麦吉尔大学师从李朝军院士进行博士后研究。主要研究方向为金属催化、光化学、药物合成，研究成果以一作或通讯作者身份在Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., Org. Lett., Chin. Chem. Lett., ., Org. Chem. Front.‌ 等重要刊物发表了学术论文60余篇。

论文信息

Nickel-Catalyzed Deoxyvinylation of Benzyl Alcohols via Cross-Electrophile Coupling with Vinyl Bromides

Jingjing Wang（王晶晶）, Peng Fang, Chenyi Song, Ziyue Wang, Lin Zhang, Yun Bai, Yibao Li, Zhengwang Chen,*（陈正旺） Quan Lin*（林泉）

Org. Lett.,2026, ASAP, https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c02457

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