Cell丨秦成峰/黄怡娇/吴爱平合作开发通用抗病毒mRNA疗法

人类面临各种病毒感染的现实威胁，尤其是新发病毒导致“X”疾病大流行严重威胁人类健康与国家安全，迫切需要研发安全高效的抗病毒药物与创新疗法。由于感染人类的病毒种类、数量众多，不同病毒受体结合、融合进入以及翻译调控的机制千差万别，导致现有获批的抗病毒药物均为针对特定病毒靶点，临床使用中容易产生耐药突变；同时，抗病毒药物仅作用于病毒靶点，无法有效调动机体系统性抗病毒免疫应答。因此，多数病毒性疾病仍缺乏安全有效的治疗手段，亟需源头创新的抗病毒研发新思路。

mRNA疫苗作为颠覆性“诺奖”技术，具备靶点设计灵活、应急研发快速、无细胞培养、规模化扩产便捷等独特优势，已经成为大国科技竞争的核心战略方向。军事医学研究院秦成峰团队聚焦mRNA分子及其脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticle，LNP）递送系统的工程设计与临床转化难题，突破系列卡脖子核心技术和专利壁垒，研发了我国首个进入临床研究阶段的mRNA疫苗，先后完成两个国际多中心临床III期实验，并获批紧急使用【1-4】。在此基础上，研究团队进一步将mRNA-LNP平台技术拓展至免疫治疗与肿瘤领域，mRNA编码的抗体药物在非人灵长动物模型中展示出广谱长效的抗病毒潜力【5，6】，mRNA编码的焦亡效应蛋白GSDM分子在多种肿瘤模型中显示出确切的治疗效果【7】。然而，如何将mRNA技术应用于抗病毒领域仍缺乏创新的解决方案和清晰的转化路径。

2026年7月20日，军事科学院军事医学研究院秦成峰研究员、黄怡娇副研究员，联合中国医学科学院苏州系统医学研究所吴爱平研究员合作在Cell杂志在线发表题为Viral protease-initiated lytic cell death as a universal antiviral mRNA therapy 的研究论文。该研究首次提出病毒蛋白酶启动裂解性细胞死亡（VID）的原创科学概念，并开发出可编程的通用抗病毒mRNA疗法VIDA，为应对未来“X”疾病大流行提供了有力武器。

VIDA让焦亡特异响应病毒蛋白酶

许多病毒在感染早期都会编码自身的蛋白酶，用来切割病毒多聚蛋白进而产生成熟的功能蛋白，且这些蛋白酶对底物序列的识别具有高度特异性。基于这一特点，研究团队将焦亡与病毒蛋白酶的切割特性相结合，把GSDMD上天然的caspase切割序列替换为可被病毒蛋白酶识别的基序，让细胞能特异感知并响应病毒感染，由此提出了VID（Viral protease-Initiated lytic cell Death）的概念。

研究人员以甲型肝炎病毒（HAV）为模型，将GSDMD的切割位点替换为HAV 3C蛋白酶的识别序列，构建了第一代VIDA分子。体外实验结果显示，VIDA只有在与3C蛋白酶共表达时才会诱导细胞裂解和LDH释放。在HAV感染的肝细胞中，VIDA的表达可以显著抑制病毒蛋白表达与基因组复制，并呈现典型焦亡形态学特征。

VIDA mRNA体内递送具有良好安全性

研究人员采用成熟的LNP包裹VIDA mRNA，并进行体内递送。小鼠实验结果显示，VIDA mRNA经静脉递送后可在肝脏高效表达，且呈现良好的安全性，无论是单次给药还是多次重复给药，均未见肝肾功能异常或脏器病理改变，转录组和蛋白质组分析也表明，在未感染状态下，VIDA对宿主转录和蛋白表达谱的影响较小。当VIDA与3C蛋白酶共同递送时，仅会引发一过性、自限性的肝脏炎症，按时间顺序依次表现出先天免疫激活、组织修复和适应性免疫建立等阶段性特征，整体呈现与生理性抗病毒免疫相似的动态过程，且未导致持续性炎症损伤。

VIDA通过"杀伤-预警"双机制发挥高效抗病毒作用

在HAV感染小鼠模型中，VIDA mRNA-LNP的治疗展现出显著的抗病毒效果。VIDA的治疗不仅使小鼠粪便中的病毒载量降低约100倍，肝脏内的病毒RNA也几乎被清除干净。与此同时，相比于对照组小鼠感染后出现的明显肝损伤（转氨酶升高、肝组织炎性浸润、肝细胞坏死），VIDA治疗组的肝功能基本维持在正常范围，肝组织结构完整。免疫荧光染色证实，VIDA诱导的细胞死亡严格局限在表达病毒蛋白的肝细胞中，没有扩散到周围未感染细胞。

单细胞转录组分析进一步揭示，VIDA不仅可以直接清除感染细胞，还会激活肝脏局部的免疫微环境。治疗组小鼠肝脏中干扰素通路、抗原呈递通路明显增强，CD8⁺效应T细胞和CD4⁺辅助T细胞比例增加，细胞间通讯网络被重塑，树突状细胞和T细胞成为免疫激活的核心节点。这种直接裂解感染细胞并激活局部免疫警戒的抗病毒效果，反映了VIDA的“杀伤-预警”双重治疗机制。

VIDA平台具有通用性和AI优化潜力

VIDA的重要优势在于其可进行灵活设计，只需根据不同病毒的蛋白酶底物特征，更换VIDA中间识别序列，就可以为不同病毒实现定向改构。研究团队分别针对寨卡病毒NS2B3蛋白酶和新冠病毒主蛋白酶NSP5设计了相应的VIDA分子，均验证了其有效的抗病毒作用。从小RNA病毒到黄病毒再到冠状病毒，VIDA平台在三个不同科的病毒模型中都得到了验证，证明其作为通用抗病毒策略的巨大潜力。

更重要的是，研究团队引入生成式AI模型EVE对VIDA分子的安全性和有效性进行优化。研究人员基于天然存在的新冠NSP5切割序列训练EVE变分自编码器模型，生成了十万条候选序列，经过计算筛选与体外切割实验验证，获得了多个切割效率高于野生型序列的突变体。将这些序列整合至 VIDA 骨架后，VIDA 的抗病毒活性得到进一步提升。。酶动力学分析显示，AI优化主要通过提高催化周转数（kcat）增强切割效率，这为应对病毒变异提供了可编程的快速进化框架。

总之，该研究巧妙利用焦亡效应分子的激活机制，结合mRNA-LNP强大的工程化平台能力，实现了VIDA分子“精准启动杀死感染细胞，快速激活机体进入抗病毒状态”的核心目标。机制上，该研究区别于传统抗病毒药物直接抑制病毒酶活性的思路，通过改造宿主自身的抗病毒蛋白，把病毒的蛋白酶变成了启动细胞死亡的开关，实现了感染细胞的精准清除。平台技术层面，模块化的设计让VIDA理论上可以适配所有编码特异性蛋白酶的病毒，mRNA-LNP的递送方式与AI生成式设计的结合则保证了其可以快速生产、快速迭代，并高效发挥抗病毒作用。在病毒变异频发、新发传染病不断出现的背景下，这种不依赖病毒类型、可以快速设计、同时兼具清除病毒和免疫激活效果的mRNA策略，为抗病毒药物研发提供了一个全新的方向。

军事科学院军事医学研究院秦成峰研究员、黄怡娇副研究员，中国医学科学院苏州系统医学研究所吴爱平研究员为本文通讯作者。本文共同第一作者依次为：李霖（军事科学院与清华大学联合培养博士生）、闫秀丽（军事医学研究院博士生）、王皓阳（苏州系统医学研究所博士生）、周航宇（苏州系统医学研究所副研究员）、李玉妍（军事医学研究院博士生）。

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制版人： 十一

参考文献

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