【Org. Lett.】西南交通大学李加洪团队:光介导邻硝基炔烃类化合物可控合成苯并恶嗪酮类和邻氨基苯甲酸类衍生物

导语

近日，西南交通大学生命科学与工程学院李加洪副教授团队联合中国工程物理研究院化工材料研究所田均均副研究员，在光催化硝基芳烃反应领域取得新进展。

该团队2025年在Organic Chemistry Frontiers发表论文（Org. Chem. Front.2025,12, 636-640.）报道了硝基芳烃与烯烃在可见光介导下的[1+2+2]环加成反应，实现了异恶唑烷类化合物的高效合成。在此基础上，团队于2026年又在有机化学权威期刊Organic Letters发表新成果，论文题为“Modulation of Excited-State Reactivity of o-Nitroaryl Alkynes via Solvent Effects: Toward Controllable Synthesis of o-Aminobenzoic Acid and Benzoxazinone Derivatives”（DOI：10.1021/acs.orglett.6c02215）。2024级硕士研究生付洋为该文章的第一作者，西南交通大学为第一通讯单位。

研究背景

苯并恶嗪酮及邻氨基苯甲酸类衍生物广泛存在于天然产物、药物分子与生物活性化合物中。传统的苯并恶嗪酮合成方法存在诸多局限例如官能团兼容性差、反应条件苛刻、原料复杂、成本高等。邻硝基芳基炔烃是构建含氮杂环的优势砌块，通常通过分子内氧化还原环化反应组装杂环骨架，但现有方法大多依赖金属催化剂或膦类试剂。近年来，硝基芳烃的光激发化学迎来复兴，其研究大多聚焦于硝基芳烃对烯烃的氧化转化，而针对炔烃的反应研究十分匮乏，且往往需要外加添加剂调控反应路径，原子经济性普遍较低。

故研究团队设计了邻硝基芳基炔烃底物，利用硝基芳烃自身的光反应活性，通过溶剂极性与质子性的调控，实现了两类产物的可控发散合成。

（图片来源：Org. Lett.）

研究内容

此研究以1-((4 - 甲氧基苯基) 乙炔基)-2 - 硝基苯1a为模型底物展开，在EtOAc溶剂、390 nm 可见光照射、碳酸钾存在的条件下，反应以 92% 的分离收率得到苯并恶嗪酮类产物2a；当溶剂替换为EtOH并保留碱时，反应的化学选择性发生完全翻转，优先以 94% 的高产率得到开环的邻氨基苯甲酸酯类产物3a。

（图片来源：Org. Lett.）

紧接着该团队对两类反应路径的底物范围进行了系统拓展，均表现出良好的官能团兼容性。针对苯并恶嗪酮类环化产物，非硝基芳环上的给电子取代基更有利于反应推进，吸电子取代基也能以中等偏上的收率得到目标产物；无论邻位、间位单取代底物，还是多取代、稠环及杂芳烃底物，均能以较高收率完成转化。此外，在硝基芳环上引入甲酯基、三氟甲基、甲氧基等取代基时，反应同样可顺利进行。

（图片来源：Org. Lett.）

对于邻氨基苯甲酸类开环产物，取代基的电子效应规律与环化产物完全一致，芳基、稠环、杂环类底物均具备出色兼容性。该体系还可适配多种亲核试剂：甲醇、丙醇、丁醇、戊醇等不同链长的醇类溶剂均可参与反应，生成对应的酯类产物；换用脂肪胺作为亲核试剂时，可顺利得到酰胺产物。除此之外，反应甚至可兼容脂肪族取代的邻硝基芳炔底物，进一步拓宽了该合成方法的适用边界。

（图片来源：Org. Lett.）

此外，研究团队同步开展了克级放大反应与生物活性分子合成验证。两条反应路径的克级制备分别以80% 和 84% 的产率获得目标产物，充分验证了该光化学反应优异的可放大性与工业化应用潜力。基于该方法，团队还成功构建了兼具抗菌、抗人冠状病毒（HCoV）、弹性蛋白酶抑制活性的三类邻氨基苯甲酸类功能分子，证实了该合成策略在药物合成领域的实用价值。

（图片来源：Org. Lett.）

机理研究：

该团队通过一系列控制实验与中间体分离验证，阐明了反应的详细机理：光照条件下，邻硝基芳基炔烃1的硝基被激发至三重态中间体I。生成的氧中心自由基与侧接炔基单元发生分子内环加成，同时伴随氧原子转移，得到中间体II。中间体II随后发生重排，生成瞬态氧杂环丙烯III与卡宾物种IV，二者经中间体V进一步重排，形成关键的烯酮亚胺中间体VI。在惰性溶剂中，中间体VI发生分子内环化，得到苯并恶嗪酮产物2；而在醇介质中，乙醇对中间体VI的亲核捕获会触发开环反应，最终生成酰胺酯3（路径a）。值得注意的是，目前无法完全排除另一条机理路径：中间体V可经路径b发生N-O 键断裂，生成双自由基中间体VIII，随后经分子内重排得到产物2。

（图片来源：Org. Lett.）

亮点：

1.极简绿色的反应体系：无需金属催化剂、外加光催化剂与其他复杂添加剂，仅依靠底物硝基芳烃的固有光活性驱动反应，条件温和、操作简便，符合绿色合成理念。

2.溶剂精准调控化学选择性：仅通过改变溶剂类型，即可完全切换反应路径，分别得到环化杂环与开链羧酸衍生物两类结构完全不同的产物，调控方式简单高效。

3.广谱的底物适用性：覆盖芳基、杂芳基、脂肪族取代的多种邻硝基芳炔底物，兼容数十种官能团，且产物分离产率普遍优异。

4.突出的合成实用价值：可顺利实现克级规模放大，可直接用于多种药用活性分子的高效构建，为相关骨架的合成提供了高效的新路线。

总结与展望：

该团队开发了一种溶剂调控的邻硝基芳基炔烃激发态反应，在无金属、无催化剂的温和可见光条件下，实现了苯并恶嗪酮与邻氨基苯甲酸衍生物的可控发散合成。不仅为邻氨基苯甲酸类药用骨架的绿色合成提供了全新策略，也进一步拓展了激发态硝基芳烃化学在炔烃转化中的应用边界。未来，研究团队将继续挖掘硝基芳烃激发态反应的潜力，开发更多无金属、高选择性的绿色合成新反应，为复杂功能分子与药物骨架的高效构建提供更多高效、可持续的合成路径。

上述研究得到中央高校基本科研业务费（项目编号：2682025ZTPY008）、四川省人民医院国家自然科学基金培育项目资助。

作者简介

第一作者：付洋，2022 年本科毕业于成都中医药大学药学院，在读期间荣获 “东富龙 - 国药工程杯” 第十届全国大学生制药工程设计竞赛全国三等奖。毕业后先后任职于扬子江药业集团有限公司、成都倍特药业股份有限公司，主要从事有机合成工艺研发，具备公斤级放大经验，精通连续流固定床、连续流微通道反应器的工艺开发与操作。2024年进入西南交通大学生命科学与工程学院攻读硕士学位，主攻有机合成方法学。硕士期间参与发表SCI 论文 4 篇，含Org. Lett.一作1 篇、Org. Chem. Front., J. Org. Chem.共一各1 篇，及Adv. Synth. Catal.三作1 篇。

通讯作者：李加洪，西南交通大学生命科学与工程学院副教授，硕士生导师，课题组组长，中科院top-100跨专业研究所选择计划，四川省高层次海外留学回国人才。2004-2008年本科毕业于南开大学化学学院材料化学专业，获理学学士学位；2008-2013年硕博连读毕业于中国科学院大学有机化学专业，获理学博士学位，博士期间，获中国科学院“Top-100跨研究所专业选择计划”资助，聚焦不对称催化领域，致力于以新型胶束反应体系为核心的水相绿色合成新策略开发；2013-2015年在比利时鲁汶大学药学院从事药物化学博士后研究，博士后阶段，专注于天然产物抗癌前药及杂环小分子药物研发；2015年12月起入职西南交通大学生命科学与工程学院，围绕小分子药物化学，开发水相催化与可见光自由基反应新策略，实现药物分子绿色精准合成；先后主持国家自然科学基金青年项目及省部级课题，以第一作者或通讯作者在J. Am. Chem. Soc., Green. Chem., Org. Lett., Org. Chem. Front., Chin. J. Chem. 等国际高水平的SCI期刊发表50多篇研究论文。

课题组合照

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论文信息

Modulation of Excited-State Reactivity of o-Nitroaryl Alkynes via Solvent Effects: Toward Controllable Synthesis of o-Aminobenzoic Acid and Benzoxazinone Derivatives.

Yang Fu, Qingyou Yu, Quan Wang, Bin Feng, Qing Shen, Junjun Tian, *ᵇ Jiahong Li* ᵅ

Org. Lett.2026,https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c02215

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