这篇Nature，打破传统！

打破百年化学“潜规则”！科学家发现：氧化还原电位不再是反应选择性的“判决书”

单电子转移（SET）是有机化学中最基本的反应策略之一，广泛应用于药物合成和材料科学等领域。长期以来，化学家们遵循一个看似牢不可破的设计原则：反应的选择性由底物的氧化还原电位决定，更容易被还原的底物会优先发生反应（图1a）。这一原则虽然为众多合成方法提供了可靠指导，但也筑起了一道难以逾越的高墙——那些最丰富的化学原料（如脂肪族酮、醇、有机氟化物等）恰恰是最难被还原的底物。当反应体系需要激活这些“顽固”分子时，任何具备足够还原能力的条件都会不可避免地“误伤”那些更容易被还原的偶联伙伴（如乙烯基芳烃、丙烯酸酯等），导致反应选择性崩溃。如何在打破这种热力学桎梏的同时实现精准的化学选择性，一直是该领域悬而未决的重大挑战。

威斯康星大学麦迪逊分校Zachary K. Wickens教授、科罗拉多大学博尔德分校Niels H. Damrauer教授和科罗拉多州立大学Robert S. Paton教授合作，提出并验证了一种全新的选择性调控机制：当使用超强光还原剂时，底物的氧化还原电位变得无关紧要，因为所有底物都在扩散极限速率下被无差别地还原；真正的选择性来源于被还原的中间体在“反向电子转移”与后续化学反应之间的竞赛（图1b）。这一发现彻底改写了SET反应的设计规则，为合成化学开辟了全新的可能性空间。相关论文以“Selectivity Emerges from Indiscriminate Photoreduction”为题，发表在Nature上。

图1. 本工作概述 a，SET驱动反应的化学选择性。（顶部）代表性的自由基前体，它们比常见的自由基偶联伙伴更容易或更难被还原。b，强效光还原剂的选择性涌现（本工作）。反向电子转移（BET）与下游化学步骤之间的竞争决定了反应选择性。SCE = 饱和甘汞电极；SET = 单电子转移；Ar = 芳基；Me = 甲基；NHP = N-羟基邻苯二甲酰亚胺；BET = 反向电子转移；kD = 扩散速率常数；PC = 光催化剂。

模型反应的巧妙设计

研究团队选取了环丙基酮与烯烃的[3+2]环加成反应作为验证这一新范式的理想模型（图2）。在该反应中，酮需要被还原为相应的羰基自由基负离子才能引发开环并最终实现环化。然而，当烯烃比酮更容易被还原时（例如苯乙烯与脂肪族酮1之间的电位差高达约600 mV，平衡常数相差10¹⁰倍），传统还原剂会优先还原烯烃，完全阻断目标反应路径。作者通过一系列对照实验证实了这一困境：无论是直接电解还是介质电解，都只能得到苯乙烯的氢化产物而毫无环化产物。即使用强还原剂将两种底物都还原，也无法实现选择性环化。这一模型体系完美地体现了传统SET反应设计的局限性——想要激活更难还原的酮，就必须接受烯烃被“牺牲”的命运。

超强光还原剂的神奇效力

当研究团队将目光转向超强光还原剂时，局面发生了戏剧性的转变。他们发现，在光电协同催化条件下，多种多环芳烃（PAHs）都能有效促进目标环化反应，同时大幅抑制苯乙烯氢化副反应。特别值得注意的是，Melchiorre课题组报道的硫醇盐光催化剂（激发态还原电位高达-3.4 V vs SCE）也能促进该环化反应，尽管产率有所降低。这一结果与主流的连续光诱导电子转移（conPET）体系形成鲜明对比——后者虽然理论上也具备超强还原能力，但在该反应中却完全无效。作者指出，这可能是由于conPET体系中使用的胺类牺牲还原剂会产生干扰性副产物。这些实验结果表明，超强光还原剂确实能够打破氧化还原电位的枷锁，而这一效应并非某一特定催化剂的专利。

图2. 模型合成反应 在需要打破氧化还原电位控制的合成背景下，各种驱动SET的方法的表现。SET = 单电子转移；sty = 苯乙烯；Ket-1 = 1-(2,2-二甲基环丙基)丙-1-酮；Me = 甲基；Et = 乙基；conPET = 连续光诱导电子转移；Mes-Acr-BF₄ = 3,6-二叔丁基-9-均三甲苯基-10-苯基吖啶鎓四氟硼酸盐；DIPEA = N,N-二异丙基乙胺；硫醇盐PC = 1-甲基吲哚啉-2-硫酮。

机制验证：解密选择性起源

为了揭示这一反常选择性的内在机制，研究团队展开了系统的光物理和电化学研究（图3）。他们发现，关键活性物种并非传统意义上的光催化剂激发态，而是由苝自由基负离子（Per•⁻）经光致电离产生的“溶剂化电子”（图3b）。时间分辨瞬态吸收光谱显示，在520 nm激发下，Per•⁻的第一激发双重态（D₁）以双指数方式衰减，寿命分别仅为3.2 ps和19.2 ps，如此短暂的寿命排除了简单的双分子SET机制。但当激发波长调至460 nm时——这是实验中发现能有效驱动光催化反应的最长波长——Per•⁻的吸收信号显著减弱，取而代之的是中性苝（Per）的吸收特征，该信号可维持数十纳秒；同时，在近红外区（~1450 nm）出现了一个宽峰，与乙腈中溶剂化电子的特征吸收完全吻合。该信号的产生随激发波长变化呈现出陡峭的阈值效应——当激发波长大于约460 nm时，信号急剧减弱，这与计算得到的Per•⁻垂直解离能（2.70 eV，对应约459 nm光子）高度一致。更重要的是，产物产率也与激发波长密切相关：波长越短（光子能量越高），产率越高。

接下来，研究团队利用溶剂化电子的特征吸收衰减，定量测定了两种底物的还原速率（图3c）。结果显示，Ket-1（还原电位-3.2 V vs SCE）对溶剂化电子的淬灭速率约为4×10⁹ M⁻¹s⁻¹，已接近扩散极限；而苯乙烯（还原电位-2.6 V vs SCE）的淬灭速率则高达3×10¹⁰ M⁻¹s⁻¹，完全达到了乙腈中的扩散极限。这意味着，尽管两种底物的还原电位相差600 mV，它们被还原的速率却仅差约8倍！与之形成鲜明对比的是，常规还原剂（还原电位在-0.8至-2.2 V vs SCE之间）在该电位差下预期会产生10至20个数量级的速率差异。这一关键实验证据直接证实了“无差别SET”的核心假设：超强光还原剂使底物氧化还原电位变得无关紧要。

图3. 设计原理的验证 a，提出的催化循环。b，利用Per•⁻的瞬态吸收光谱确认e⁻(solv)的产生。c，在不同Ket-1（上）和苯乙烯（下）浓度下，利用e⁻(solv)的时间分辨衰减曲线量化底物还原速率。d，在暗态和不同强度的390 nm光照下，Per与苯乙烯（上）和Ket-1（下）的循环伏安图。e⁻(solv) = 溶剂化电子；Me = 甲基；Et = 乙基；Per = 苝；SET = 单电子转移；BET = 反向电子转移；CV = 循环伏安图；Fc = 二茂铁。

反向电子转移的保护作用

那么，选择性究竟从何而来？研究团队的答案指向了“反向电子转移”（BET）这一关键动力学过程。他们借助芘（pyrene）作为光谱探针，精确测定了BET的速率常数。芘在被还原后会在490 nm处产生特征吸收峰，且该区域与苝的光谱信号无重叠。实验表明，光生溶剂化电子还原芘后，其反向电子转移速率高达2×10¹⁰ M⁻¹s⁻¹，处于扩散极限。对于苯乙烯而言，其BET的Marcus势垒（计算值为5 kcal/mol）甚至低于芘（7.8 kcal/mol），因此BET同样处于扩散极限。这意味着，苯乙烯被还原后，会在极短时间内通过BET“安全返回”中性状态，根本来不及发生后续的分解反应。循环伏安实验进一步印证了这一图景（图3d）：即使在100当量苯乙烯存在下，苝的CV曲线依然保持完全可逆，即使加入过量水作为质子源试图驱动氢化反应也不受影响——BET把苯乙烯保护得严严实实。

而酮的反应命运则截然不同。被还原生成的羰基自由基负离子会发生快速的β-断裂（计算势垒仅2.8 kcal/mol），这一过程的速度足以与扩散极限的BET竞争。一旦发生开环，生成的碳自由基将不可逆地进入环化路径，BET再也无法“挽回”。正是这种“烯烃被BET保护而酮通过快速开环逃逸BET”的动力学差异，实现了在热力学严重不利条件下的精准选择性。

反应普适性验证

基于上述机制认识，研究团队系统考察了该环化反应的底物适用范围（图4）。结果表明，该方法具有惊人的普适性：多种烯烃和酮均可顺利反应，并以优异的非对映选择性得到目标环化产物（产物1-4）。1,1-二取代烯烃也能很好地参与反应，可在一步内构建两个季碳中心（产物5和6）。螺环化合物（产物3、4和6）以及含哌啶、吗啉、醚和酰胺等多种官能团的产物均可顺利获得（产物7-9）。值得注意的是，即使是给电子基取代的苯乙烯也能有效转化（产物7-8），而这在传统体系中因亲核性苄基自由基对烯醇负离子π体系的加成在电子效应上是不利的。缺电子苯乙烯同样适用，尽管这会进一步加剧酮与烯烃之间的电位差（产物9）。

更具挑战性的是，含炔基杂环的底物也能以良好产率和高非对映选择性得到目标产物（产物10-13），这些产物中含有对还原敏感的氮杂环，但在反应条件下却能稳定存在。研究团队还考察了非芳香族的缺电子烯烃：乙烯基硼酸酯（产物14、15）、丙烯酰胺（产物16、17）和丙烯酸酯（产物18）均能选择性转化为相应环化产物。丙烯酸酯和丙烯酰胺的成功尤其引人注目，因为它们的碱性会破坏先前报道中那些通过稳定羰基自由基负离子来活化脂肪族酮的内层球策略。总体而言，即使烯烃的还原电位比酮高出近1伏特，反应选择性依然不受影响——这与光谱研究预测的结果完全一致。

图4. [3+2]环加成反应的底物范围 标准条件：隔膜池；恒流电解；i = 1.0 mA（1 F/mol）；酮（0.3 mmol）；烯烃（1.2当量）；苝（0.075当量）；DMF（0.075 M）；TEAPF₆（5.33当量，阴极室）；TEABr（5.33当量，阳极室）；RVC阴极，锌阳极，8.25小时，390 nm LED。b产率以CH₂Br₂为内标通过¹H NMR测定。c 0.3 mmol烯烃，1.5当量酮。d 2当量烯烃。e 0.6 mA，0.6 F/mol。f 3当量烯烃，8当量水，i = 0.5 mA，17小时。g 2当量烯烃，i = 0.5 mA，20小时。Per = 苝；Et = 乙基；Me = 甲基；Boc = 叔丁氧羰基；Cy = 环己基；Pin = 频哪醇基；TEAPF₆ = 四乙基铵六氟磷酸盐；TEABr = 四乙基铵溴化物；RVC = 网状玻璃碳；LED = 发光二极管；i = 电流。

理论模型与展望

为了全面揭示这一现象背后的物理有机化学本质，研究团队构建了详细的动力学模型（图5）。计算表明，苯乙烯自由基负离子的质子化势垒高达8.0 kcal/mol（以水作为质子源的计算值），远高于BET的势垒；而酮自由基负离子的β-断裂势垒仅为2.8 kcal/mol，可以与BET有效竞争（图5a）。通过系统变化SET和BET的速率，理论模型显示：只有当SET速率达到“超强”水平（还原电位< -3.5 V vs SCE）时，传统由电位决定的选择性才会开始瓦解；但仅有超强还原能力还不够，BET必须同时高度有利（图5b）。这一双重条件只能由光还原剂满足——基态还原剂因受限于单一势能面，SET越有利则BET越不利，无法同时满足两个要求。光催化剂则通过激发态景观规避了这一限制：它们可以瞬态生成电荷分离态，SET和BET通过不同的氧化还原对（PC⁺/PC*和PC⁺/PC）进行，使两个过程都可以在热力学上有利（图5c）。

图5. 选择性的理论起源 a，在ωB97X-D/def2-TZVPD(SMD)//M06-2X-D3/6-311+G(d,p)(SMD)理论水平下计算得到的势能面。b，作为SET和BET驱动力函数的动力学选择性模型。c，激发态氧化还原电位对反应选择性的影响。e⁻(solv) = 溶剂化电子；PT = 质子转移；BET = 反向电子转移；Et = 乙基；Me = 甲基；Ph = 苯基；SET = 单电子转移；PC = 光催化剂；SCE = 饱和甘汞电极。

更广泛地看，该研究提出了一种全新的反应设计蓝图：超强光还原剂可以完全消除底物氧化还原电位对选择性的影响，使反应设计从关注“谁更容易被还原”转变为关注“谁被还原后反应更快”。只要被还原后的底物能以不同速率与BET竞争——例如通过快速的共价键断裂——就能实现选择性转化。这一框架有望解锁大量此前因热力学限制而被认为不可能的SET反应，为有机合成化学带来深远影响。