Science：中国学者重新定义衰老，恢复对衰老中性粒细胞的清除，延缓多个器官衰老

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

衰老似乎不可避免，但人类的衰老是不同步的——细胞、组织和器官以不同的速度衰退，这种不均衡性可能有助于解释个体之间衰老轨迹的差异。阐明参与细胞-组织-器官衰老的共享的和独特的生物学通路，有望为延缓衰老、延长健康寿命提供策略指导。

2026 年 7 月 16 日，斯坦福大学医学院Katrin Andreasson团队（Yuting JessyTan为论文第一作者）在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：Restored clearance of senescent neutrophils by tissue-resident macrophages limits organ aging 的研究论文。

该研究发现，组织驻留巨噬细胞（TRM）因清除衰老中性粒细胞的能力受损，成为年龄相关器官功能衰退的核心协调者，而这一过程受 PGE2 受体EP2的调控。在老年小鼠中抑制 TRM 的 EP2 信号转导，可维持线粒体的年轻状态，并预防认知功能下降、虚弱、肌肉减少症、肥胖、心脏功能受损及全身性炎症。在老年和患病的人类组织中，也观察到 TRM 中 EP2 表达升高以及衰老中性粒细胞增多的现象。药物抑制 EP2 可将 TRM 对中性粒细胞的清除能力恢复到年轻状态，证实了 TRM 的吞噬清除功能受损是衰老过程中器官衰退的可逆驱动因素。

这项研究将衰老重新定义为主动细胞清除的失败，而非被动的退化过程，并提示了通过药物抑制 EP2，有望延缓器官不可避免地走向衰老的过程，从而延长整体健康寿命。

我们免疫系统中最丰富的白细胞是——中性粒细胞（Neutrophil），人类每天生成超过 1000 亿个，它们是身体的主要第一响应者。这些新生的中性粒细胞在骨髓中生成后进入血液，在其中循环流动；一旦遇到细菌、病毒或真菌等病原体，它们便会通过吞噬、脱颗粒、释放中性粒细胞胞外陷阱（NET）等方式清除病原体。

这些中性粒细胞的寿命极短：它们最多只能存活 24 小时（通常只有 12 小时）。大约 90% 的循环中性粒细胞最终会进入肝脏、脾脏和骨髓等器官中，等待另一批免疫细胞——组织驻留巨噬细胞（Tissue-resident macrophage，TRM），将它们清除。

这种对中性粒细胞的清除至关重要。在老年动物体内，绝大多数从未参与战斗的中性粒细胞会迅速进入衰老状态，它们会释放蛋白酶和中性粒细胞胞外诱捕网（NET），造成组织损伤、加速衰老并引发邻近细胞的炎症反应。

随着年龄的增长，我们的中性粒细胞数量逐渐上升，其中衰老的中性粒细胞所占比例也日益增高。这些衰老的中性粒细胞会破坏我们身体的组织，因此，清除这些细胞对于预防慢性炎症及抵抗衰老至关重要。

对衰老中性粒细胞的清除，由巨噬细胞负责，这些细胞时而充当士兵，时而扮演建设者、医生和清道夫的角色，它们在组织中搜寻病原体，将其吞噬，释放信号物质召唤其他细胞前来支援，并分泌生长因子以帮助修复受损组织。巨噬细胞有多种亚型，其中，组织驻留巨噬细胞（Tissue-resident macrophage，TRM）寿命较长且分布广泛，占主要器官中巨噬细胞总数的 60%-90%。它们在胎儿发育期间定居于身体各个器官，并在其所处的器官中终生存在，同时根据所在器官的功能调整自身作用。

组织驻留巨噬细胞（TRM）的主要职责之一就是吞噬衰老细胞，尤其是我们的身体每天产生的约 1000 亿个中性粒细胞，这些中性粒细胞在进入血液后 8-12 小时内便开始表现出衰老迹象。但这些 TRM 也会随着年龄增长而变得衰老、疲惫和功能紊乱。该团队之前研究发现，这些长寿细胞会随着年龄增长，越来越容易受到衰老相关炎症的影响，并进一步传播这种炎症。

免疫细胞会分泌名为前列腺素的激素，其中，前列腺素 E2（PGE2），可根据细胞表面表达的不同类型受体，对细胞产生多种不同的作用。在 PGE2 的多种受体亚型中，EP2具有强烈的促炎作用，而 TRM 富含 EP2。

感染、损伤以及包括我们衰老的身体所产生的毒素在内的有害化学物质，都会增加 PGE2 的分泌。该团队之前发现，随着年龄增长， PGE2 分泌量显著升高，TRM 中的 EP2 水平也随之升高。在这项最新研究中，他们进一步发现，PGE2 对 TRM 的炎症刺激，会削弱它们吞噬中性粒细胞的能力。于是，衰老的中性粒细胞便在组织和血液中不断积聚。

接下来，研究团队比较了年轻（6-8个月大，相当于人类的青春期晚期或成年早期）正常实验小鼠；老年（23-25 个月大，相当于人类的 60-70 岁）正常实验小鼠；以及另一组几乎完全相同的老年小鼠（这些小鼠在 4-6 个月大时敲除了编码 EP2 的基因）。

研究团队通过血浆蛋白质组学研究，鉴定出 71 种在老年正常小鼠体内水平发生显著变化的血浆蛋白质。其中，有 59 种蛋白质在 TRM 特异性敲除 EP2 的老年小鼠体内仍保持年轻时的水平，而这些蛋白大多源自肝脏，表明了肝脏是年龄相关免疫变化的主要来源。

研究团队进一步发现，衰老的中性粒细胞在老年正常小鼠的肝脏、脾脏和骨髓中积聚，还在其他多种器官中有一定程度的积累。然而，那些 TRM 特异性敲除 EP2 的老年小鼠的器官中仍保留了年轻时的较低水平的中性粒细胞数量，它们看起来更年轻、更苗条，体能也更好，内脏脂肪更少，肌肉量更大，在多项器官功能测试中的表现也与年轻小鼠相当。EP2 的敲除海降低了老年小鼠血液、肝脏、结肠、心脏、肾脏以及大脑海马体（与记忆和导航能力密切相关的脑区）中的炎症水平，它们的运动速度、平衡能力及前肢抓握力也接近年轻小鼠的水平。此外，在老年小鼠中抑制 EP2，也能保留其记忆能力，它们在穿越迷宫测试或回忆先前遇到的物体的能力几乎与年轻小鼠相当，远优于那 TRM 中 EP2 仍保持功能的同龄老年小鼠。

目前尚无获批的药物能够选择性地抑制 EP2 活性，研究团队使用了一种实验性药物来抑制 EP2，对 22 个月大的老年正常小鼠进行了为期两个月的治疗。结果显示，这种药物使老年小鼠的中性粒细胞总数量和衰老中性粒细胞数量减少，接近年轻小鼠水平。在体外实验中，衰老会降低小鼠 TRM 吞噬和清除衰老的中性粒细胞的能力，而 EP2 阻断药物能够显著恢复这一能力。

敲除或抑制 EP2，可恢复组织驻留巨噬细胞（TRM）对衰老中性粒细胞的清除能力，从而限制器官衰老

接下来，研究团队进一步探索了这些在小鼠中的发现是否也在人类中存在。通过对人类肝脏和心脏数据集的分析，他们在衰老和患病组织中的衰老中性粒细胞积累、TRM 减少、TRM 中 EP2 表达上调，以及 TRM 与中性粒细胞之间相互作用减少，与在小鼠身上观察到的结果一致。这也是首次在人类细胞中观察到这些现象。

总的来说，该研究揭示了组织驻留巨噬细胞（TRM）中的EP2信号通过调控对衰老中性粒细胞的清除，在器官整体衰老中发挥核心调控作用，从而将衰老重新定义为主动细胞清除的失败，而非被动的退化过程。随着年龄增长，中性粒细胞获得衰老相关特征，它们的积累会驱动组织损伤。通过药物抑制 EP2，可恢复 TRM 的吞噬清除能力，促进对衰老中性粒细胞的清除，从而将 EP2 拮抗定位为一种应对年龄相关器官及功能衰退的可行治疗策略。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.aea3075