上海
肽类激素通过协调器官间通讯，在维持机体代谢稳态中发挥核心作用，其异常分泌或功能障碍是肥胖、2型糖尿病（T2DM）、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）等慢性代谢性疾病的重要致病因素。近年来，以肽类激素为基础的药物治疗已成为代谢性疾病干预的重要策略。其中， 胰高糖素 样肽 -1（GLP-1） 长效类似物已是治疗肥胖与二型糖尿病（ T2DM）的核心 药物，而替尔泊肽等 GLP-1/GIP双受体激 动剂的成功证明，多靶点联合激活可带来更显著的代谢获益。
瘦素（ Leptin ）和成纤维细胞生长因子21（FGF21）是维持机体能量稳态和糖脂代谢的两种关键肽类激素。 瘦素主要由脂肪组织分泌，通过瘦素受体信号网络调控食欲、能量消耗及肝脏糖脂代谢，能够抑制糖异生、促进脂肪酸氧化。然而， 瘦素抵抗（ Leptin resistance ）是肥胖患者的普遍特征，主要表 现为 高瘦素血症及机体中枢与外周 组织对 瘦素反 应 性的降低。 这 种抵抗状 态 极大 地限制了瘦素的 药 用价 值 ，并 进 一步推 动 了肥胖、 2 型糖尿病和代 谢 功能障碍相关脂肪性肝病（ MASLD ）的 发 生与 发 展。目前， 如何有效恢复瘦素敏感性仍是代 谢 疾病治 疗 中久攻未克的科学 难题 ， 临 床上尚缺乏能逆 转 瘦素抵抗的批准 药 物 。另一方面， 主要由肝 脏 分泌的代 谢 激素 FGF21 在改善脂肪肝、血脂异常和胰 岛 素抵抗方面展 现 出 显 著 优势 ，其多种 长 效 类 似物也在 MASLD 和 MASH 的 临 床研究中取得了令人鼓舞的 进 展。然而，FGF21在减重和降糖方面的独立疗效仍显不足，这表明单独应用FGF21尚不足以全面攻克肥胖引起的各类代谢并发症。
2026年7月16 日，香港大学徐爱民教授团队在Cell Metabolism发表题为FGF21 synergizes with leptin to counteract obesity-related metabolic comorbidities by reversing hepatic leptin resistance的研究论文，首次揭示了FGF21逆转肝脏瘦素抵抗的关键分子机制，并开发出长效FGF21/Leptin双激动剂，为肥胖、2型糖尿病及MASLD等代谢疾病治疗提供了新的策略。
研究团队首先在饮食诱导肥胖小鼠模型中发现， FGF21 与瘦素联合应用可产生显著协同作用，在减轻体重、改善高血糖和高血脂、缓解脂肪肝以及提高胰岛素敏感性等方面均明显优于单独使用任一种药物。 基于这一发现，团队进一步构建了具有更长体内半衰期的 FGF21/Leptin 双激动剂。该融合蛋白在多种肥胖及代谢疾病动物模型中均表现出持久而优异的治疗效果，展现出良好的临床应用潜力。
进一步机制研究揭示， FGF21 与瘦素的协同作用并非来源于增强中枢瘦素信号抑制食欲，而是通过恢复肥胖状态下肝脏对瘦素的敏感性实现。 FGF21 能够选择性诱导肝细胞瘦素受体（ LEPR ）的表达，恢复肝脏对瘦素的反应，从而增强瘦素抑制肝糖异生、促进脂肪酸氧化的能力。通过构建肝细胞 LEPR 过表达和特异性敲除小鼠模型，研究团队进一步证实，恢复肝脏瘦素敏感性是 FGF21 发挥代谢改善作用的关键。
该 研究 还进 一步 阐 明了 FGF21 恢复肝 脏 瘦素敏感性的分子机制。 FGF21 首先促 进 脂肪 组织 分泌脂 联 素（ Adiponectin ）， 继 而激活 STAT1 信号，上 调 肝 细 胞瘦素受体（ LEPR ）表达，最 终 恢复肝 脏对 瘦素的反 应 。 该 机制不 仅 在 动 物 模型中得到 验证 ，也在人原代肝 细 胞和人肝 类 器官中 获 得 证实 ，表明 这 一 调 控通路在人 类组织 中同 样 存在， 为 研究成果的 临 床 转 化提供了重要依据 。
综上所述，该研究不仅首次揭示了FGF21逆转肝脏瘦素抵抗的全新分子机制，为攻克代谢疾病领域久攻未克的瘦素抵抗瓶颈奠定了坚实的理论基础；同时，团队成功开发的长效FGF21/Leptin双激动剂，有力证实了恢复外周瘦素敏感性的核心治疗价值。这为肥胖、2型糖尿病及MASLD等重大代谢疾病的精准干预提供了极具潜力的创新候选药物与治疗方案，具备重大的临床转化与应用前景。
该研究由香港大学医学院内科学系讲座教授、生物医药技术全国重点实验室主任徐爱民教授担任通讯作者；香港大学生物医药技术全国重点实验室沈青博士、邹海兰博士及金雷钢博士为论文共同第一作者。 广州实验室曾永昇教授团队提供肝脏类器官技术支持，香港大学医学院内科学系谢鸿发教授团队提供人原代肝细胞技术支持，为本研究的顺利完成提供了重要保障。
https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(26)00247-0
制版人： 十一
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