一条通路撑起千亿级抗癌市场，你真的了解MAPK/ERK通路吗？

来源：市场资讯

（来源：优宁维抗体专家）

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丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路是真核生物中高度保守的信号传导网络之一，ERK、p38、JNK 三大分支各司其职。其中，MAPK/ERK 通路（Ras-Raf-MEK-ERK）堪称生长与分化研究领域的 "流量担当"—— 发文量常年霸榜，且深度参与癌症、炎症、代谢性疾病的发生与发展。从 BRAF V600E 抑制剂到 KRAS G12C 靶向药，从 MEK 阻断剂到联合疗法，无数药企和实验室都在争相布局，然而你真的了解它吗？

今天小优带大家结合通路分子、级联机制和生理病理意义，一站式拆解 MAPK/ERK 通路，做细胞生物学、肿瘤、免疫、代谢方向的小伙伴们千万不要错过，一键收藏方便查阅。

通路概述

MAPK/ERK在生长与分化中的核心地位

MAPK全称丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen‑Activated Protein Kinase），是一类高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶。MAPK/ERK（Extracellular Signal‑Regulated Kinase）是MAPK家族中最经典的信号分支。

MAPK信号通路由三层激酶（MAPKKK→MAPKK→MAPK）级联构成，每层通过磷酸化激活下游，逐级放大胞外信号并传递至胞内、胞核。根据功能差异，MAPK家族主要分为四大亚族：ERK1/2、JNK、p38 MAPK和ERK5。其中，ERK通路主要响应生长因子，驱动细胞增殖与分化；而JNK和p38则更偏向应激与凋亡反应。

图：MAPK/ERK级联反应

Kim HJ, Bar-Sagi D. Nat Rev Mol Cell Biol. 2004 Jun;5(6):441-50.

核心级联

Ras→Raf→MEK→ERK逐层详解

细胞外信号→受体激活

级联启动始于细胞外刺激。生长因子（如EGF、PDGF、FGF等）与受体酪氨酸激酶（RTK）结合，诱导RTK二聚化及自身磷酸化，磷酸化的受体胞内段成为下游信号分子的对接平台。不同磷酸化位点可招募不同衔接蛋白，决定信号的特异性。此外，整合素、离子通道和GPCR等多种受体也能激活该级联，说明ERK通路是细胞响应内外环境变化的通用枢纽。

图：MAPK/ERK通路上游调控来源

图：对BxPC-3细胞提取物进行WB分析

Phospho-EGF Receptor (Tyr1068) (D7A5) Rabbit Monoclonal Antibody（3777S）1200+引用文献

EGF Receptor Antibody（2232S）700+引用文献

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Ras的GDP/GTP交换

Ras 是一种分子量约 21 kDa 的小 GTP 酶，定位于细胞膜内侧，通过结合 GTP（开）或 GDP（关）充当信号 "分子开关"。哺乳动物中主要有 KRAS、HRAS、NRAS 三种亚型，其中 KRAS 突变在胰腺癌、结直肠癌和肺癌中极为常见。Ras 本身的 GTPase 活性较弱，其失活需要 GAP 蛋白的加速调控。

图：RAS从非活型GDP结合态转变为活性GTP结合态时开关区的构象变化

SimanshuDK,etal.Cell. 2017Jun29;170(1): 17 - 33.

磷酸化的 RTK 招募衔接蛋白 Grb2，Grb2 再通过 SH3 结构域结合鸟苷酸交换因子 SOS。SOS 被募集至质膜后，催化 Ras 从 GDP 结合态（失活）转换为 GTP 结合态（激活）。

图：对多种细胞提取物进行 WB 分析

Ras Antibody（3965S）100 + 引用文献

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第三步

Raf（MAPKKK）激酶活化

Raf 家族包括 A‑Raf、B‑Raf 和 C-Raf 三个成员，其中 B‑Raf 具有最高的基础激酶活性，是驱动下游信号的主力。B‑Raf V600E 突变（在黑色素瘤中高达约 50%）使激酶处于持续激活状态，无需上游信号即可驱动 MEK‑ERK 异常活化，因此成为精准治疗的重要靶点。

图：Raf家族激酶的结构

Zhao J, Luo Z. Int J Mol Sci. 2022 May 5;23(9):5158.

Ras-GTP 通过效应结构域结合 Raf 的 RBD，将 Raf 从胞质招募至膜内侧，这是 Raf 激活的先决条件。到达膜上后，Raf 发生多位点磷酸化（如 Raf-1 的 Ser338、Ser339 等）及二聚化，从自抑制构象转为活性构象。

图：多种细胞 Raf WB 分析图

Phospho-c-Raf(Ser338)(56A6)Rabbit Monoclonal Antibody(9427S）300 + 引用文献

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第四步

MEK（MAPKK）双重磷酸化

MEK 是一种双重特异性激酶，能同时磷酸化苏氨酸和酪氨酸残基，其唯一天然底物就是 ERK，这种高度专一性确保了信号传递的保真性。MEK 处于通路中枢，既是 Raf 信号的忠实传递者，也是 ERK 反馈调节的作用靶点，因此成为药物开发的热门靶标，临床已有曲美替尼、Cobimetinib 等多款 MEK 抑制剂获批。

图：MEK 的蛋白结构

Han J, et al. J Hematol Oncol. 2021 Jan 5;14 (1):1.

活化的 Raf 与 MEK1/2 直接结合，在其激活环上催化两个关键丝氨酸位点 ——MEK1 的 Ser217 和 Ser221（对应 MEK2 的 Ser222 和 Ser226）发生磷酸化。

图：对Hela和NIH/3T3细胞提取物进行WB分析

Phospho-MEK1/2 (Ser217/221) (41G9) Rabbit Monoclonal Antibody（9154S） 1100+引用文献

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第五步

ERK（MAPK）磷酸化激活

ERK 是通路的最终效应激酶，拥有超过 200 种已知底物，涵盖转录因子、细胞骨架蛋白、代谢酶、蛋白激酶等多种类型。激活的 ERK 部分留在胞质中磷酸化 p90RSK 等底物，执行快速代谢和存活调控；部分通过核定位信号主动入核，通常在刺激后 5-30 分钟达到高峰，启动转录程序。

图：ERK 家族成员的示意图

Olea-Flores M, et al. Int J Mol Sci. 2019 Jun 13;20 (12):2885.

MEK 在 ERK1/2 的激活环上依次磷酸化苏氨酸和酪氨酸残基（ERK1 为 Thr202/Tyr204，ERK2 为 Thr185/Tyr187）。这种双重磷酸化触发 ERK 激酶结构域发生显著构象重排 —— 激活环从抑制性位置移开，使 ERK 的激酶活性提高上千倍。

图：对多种细胞提取物进行 WB 分析

Phospho-p44/42 MAPK(Erk1/2) (Thr202/Tyr204)(D13.14.4E) Rabbit Monoclonal Antibody(4370S)10000+ 引用文献

p44/42 MAPK (Erk1/2) (137F5) Rabbit Monoclonal Antibody（4695S）8000+ 引用文献

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第六步

下游效应

入核的 ERK 磷酸化一系列转录因子，如 Elk‑1、c‑Myc、c‑Jun 和 AP‑1 复合物等，这些转录因子协同上调增殖相关靶基因（如 cyclin D1、c‑Myc 自身、Survivin 等），推动细胞周期进展和存活。

在胞质中，ERK 还磷酸化 p90RSK、BIM 等底物，直接调控代谢、凋亡和细胞迁移。同时，ERK 通过多种负反馈回路（如磷酸化 SOS、Raf、MEK）精细调控信号强度和持续时间，最终决定细胞的增殖、分化、静止或凋亡等不同命运。

图：MAPK 通路中 ERK1/2 的主要下游靶点

Liu F, et al. Acta Pharm Sin B. 2018 Jul;8 (4):552-562.

图：对多种细胞提取物进行 WB 分析

c-Myc (D84C12) Rabbit Monoclonal Antibody（5605S）1200 + 引用文献

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功能调控

MAPK/ERK的生理与病理关联

ERK 通路的效应远不止 "促增殖" 这么简单，其功能高度依赖于信号强度、持续时间和细胞环境 —— 短暂激活驱动增殖，持续性激活则往往诱导分化或衰老。

生理效应

ERK在正常组织中的多重职责

• 细胞增殖——磷酸化Elk-1、c-Myc等转录因子，上调cyclin D1，推动G1/S和G2/M转换。

• 细胞分化——神经、肌肉、脂肪等细胞分化均离不开ERK信号，PC12细胞中持续性ERK激活可诱导神经元样分化。

• 抑制凋亡——磷酸化并失活BAD、Bim，同时诱导Survivin等抗凋亡基因表达。

• 细胞迁移与骨架调控——磷酸化多种骨架蛋白和黏附分子，调控细胞形态、迁移和伤口愈合。

病理关联

当ERK信号“失控”时

• 肿瘤——RAS、BRAF（尤其V600E）和MEK突变导致ERK持续激活，驱动无限增殖与转移。MEK抑制剂已在BRAF突变黑色素瘤中取得显著疗效。

• 发育畸形——努南综合征等RASopathies与种系RAS-MAPK基因突变相关，表现为心脏缺陷、特殊面容和生长迟缓。

• 靶向耐药——BRAF/MEK抑制剂治疗中常因ERK再激活、旁路通路代偿或RTK反馈活化而产生耐药，联合用药和ERK直接抑制剂是当前研究热点。

• 炎症与免疫——ERK在巨噬细胞和T细胞活化中发挥重要作用，异常调控与类风湿关节炎、炎症性肠病等疾病相关。

图：ERK 通路激活的生物学效用和主要靶点

Fei J,Guo Y. EXCLIJ.2025 Jul 23;24:854-879.

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