当靶向药耐药了：ALK多线治疗的实战经验丨直播回顾

整理者：Tony

审核人：李慧教授、鹰版

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·ALK靶向治疗的耐药模式有哪些？

·出现脑转移该如何评估治疗方案？

·新发骨转移一般有哪些治疗策略？

·肝转移是提示耐药吗？如何处理？

·出现胸水、腹水是靶向治疗效果不好吗？

·同一个药，一线和二线用为什么疗效差异很大？

如果按照靶向治疗的疗效，给肺癌中的常见治疗靶点排排坐次，那么ALK融合突变绝对是名列前茅，毕竟“钻石突变”的称号可不是随便叫的。目前在1-3代ALK靶向药的接力守护下，越来越多的患者实现了持久控制病情和长期生存。但即便如此，ALK靶向治疗还远称不上完美，毕竟还有治疗耐药这个棘手的难题。如何在一开始就做好药物的“排兵布阵”？多线治疗后还有没有路可走？困扰患者的，远不止一两个问题。

7月13日，南京天印山医院李慧教授在直播中，就围绕“当靶向药耐药了：ALK多线治疗的实战经验”，帮助大家把治疗后的耐药问题梳理清楚。

常见问题答疑

问：对于正在服用ALK靶向药的患者，一次影像变化或肿瘤标志物升高，能不能直接判断为耐药？是不是要综合影像对比、症状变化、标志物趋势等全面评估后再行动？要不要缩短检查间隔时间？

李慧教授：耐药分为原发性和继发性。原发性耐药是指从开始用药就无效，通常在三个月内出现进展，可能和ALK不同的融合变异体、合并其他驱动基因或肿瘤微环境异常等有关。继发性耐药是指开始用药有效，之后出现复发或进展，又分为靶内耐药和靶外耐药——靶内耐药是ALK基因的激酶区发生结构改变，导致药物结合不上；靶外耐药是肿瘤“另找旁路”逃逸，比如MET、EGFR、KRAS等通路激活，或组织类型发生转化（如非小细胞肺癌转为小细胞肺癌）。

评估肿瘤进展需要客观标准，不能仅凭一次“看着大了一点”就下结论。影像评估要测量目标病灶径线之和，与既往影像对比，判断增大或缩小的百分比。如果一次评估不明确，有时需要等待四周再复查确认，这就是临床研究中的“经确认评估”概念。所以一次的“略增大”不能直接判定为耐药，还需排除其他干扰因素，比如肿瘤旁合并肺炎、放疗后放射性坏死导致淋巴结短暂增大、骨转移修复期出现的成骨性改变等，这些都不代表真正的进展。

肿瘤标志物的变化只能作为参考，不能单独用于判断进展。临床评估进展非常谨慎，需要综合前后影像对比、新病灶分布、标志物趋势和临床症状变化等多方面信息，有时还需动态观察。因此，一次检查的轻微变化不必过度紧张，并不一定代表耐药。

问：ALK靶向治疗后出现耐药或进展的模式有哪些？针对不同模式，处理策略是什么？

李慧教授：肿瘤进展模式通常分为寡进展、全面进展、缓慢进展和快速进展等。

寡进展一般指不超过三个部位出现进展，其余病灶控制良好，仅少数局部出现耐药克隆生长，分颅外和颅内。对于寡进展，多数指南和共识支持在原有靶向药基础上联合局部治疗，如立体定向放疗、射波刀、伽马刀或射频消融。当前研究显示，原TKI加局部治疗与直接换新TKI疗效相当，因此临床上多倾向于维持原TKI并加局部治疗，遵循“有效就用到底”的理念。但如果用的是入脑能力差的一代TKI且发生颅内寡进展，则建议换用入脑更好的新一代药。

全面进展指肿瘤广泛爆发性进展，需尽早活检明确耐药机制，判断是否存在耐药位点、复合突变或靶外激活。根据不同位点选择相应药物，因为同一代药物对不同位点的覆盖能力不同——例如某些位点阿来替尼效果欠佳而洛拉替尼更好，反之洛拉替尼耐药后某些突变又可能恢复对一代药克唑替尼的敏感性。

缓慢进展缺乏明确量化标准，一般指影像上数月内轻微增大、每次复查变化有限且无明显症状。此类情况不急于更换方案，继续密切观察，若局部病灶趋近寡进展，可参照寡进展策略处理。

快速进展指用药后3-6个月内病情明显恶化、症状加重，提示可能存在原发耐药或高度侵袭性耐药克隆扩增。此时需全面重新评估，依据耐药检测结果调整后续治疗，同时加强症状控制，改善生活质量。

问：ALK患者脑转移风险较高，现实中有不少患者是从一代或二代药开始治疗的，出现脑转移的话，是果断更换入脑能力更强的三代药？还是可以先评估放疗等局部治疗手段，再继续原有方案？

李慧教授：对于脑转移的处理，首先看有无症状。无症状者优先考虑换用入脑能力更强的靶向药，以推迟放疗或手术；有症状者，尤其是病灶位于功能区并引起头痛、癫痫或肢体障碍时，需尽快联合局部放疗，位置合适也可考虑手术。

如果属于脑部寡进展，可在现有靶向药基础上对新增病灶进行立体定向放疗或伽马刀，尤其当病灶直径超过1cm时，联合治疗对颅内控制更迅速、更有效。若为双侧多发转移，立体定向放疗效果有限，可能需要全脑放疗，但需注意其对认知功能的影响，年轻患者尤其要慎重，这类情况下优先选择入脑效果好的三代TKI更为合理。

总之，需结合症状、病灶数量与位置、年龄等因素综合决策。无症状者优先换药、密切随访；占位效应明显或症状严重者，应积极局部干预，是否同步换药则因人而异。

问：ALK阳性患者服用靶向药期间出现的新的骨转移，一般有哪些治疗策略？患者可以如何缓解疼痛？

李慧教授：对于新发骨转移，首先要规范使用骨吸收抑制剂这类骨保护剂，规律用药很重要，不能痛了才用、不痛就不用。

骨转移的处理同样要先评估进展模式。如果是局限性骨转移，可在现有靶向药基础上联合局部放疗，既能控制肿瘤，也有很好的止痛效果。如果骨转移广泛，甚至已出现脊髓受压或病理性骨折高风险，需以全身治疗为主，同时针对局部病灶可考虑骨水泥等微创治疗，以快速控制肿瘤进展、减少骨相关事件。骨水泥是一种药物，操作微创但技术要求高，注射时需严防漏入脊髓腔，主要目的是恢复骨骼稳定性、防止骨折和脊髓压迫。

关于疼痛管理，除止痛性放疗外，疼痛明显时不必抵触吗啡类止痛药。三阶梯止痛原则下规范使用，副作用可控，成瘾风险与长期用药是两回事。疼痛非常消耗身心，不应硬扛，积极止痛是治疗的重要部分。

对于脊柱等承重骨的转移，若骨折风险高，可能需要外科干预，如微创或内固定手术，目的是预防并发症。骨转移本身一般不致命，致命的是其并发症，如脊髓压迫导致瘫痪。而肋骨等非承重骨的转移，引起病理性骨折，处理则相对宽松，一般不需手术，制动后多可自行愈合。关键在于根据转移部位和风险区别对待。

问：ALK治疗期间出现肝转移或肝病灶增多，一般是提示耐药吗？是局部进展还是全身进展？处理手段有哪些？

李慧教授：不论是小细胞肺癌还是非小细胞肺癌，一旦出现肝转移或脑转移，对预后的影响都很大，生存期明显缩短。因此，这种情况下尽可能做活检明确耐药机制非常关键。

肝转移的处理也要区分是寡转移还是广泛转移。如果病灶局限、属于寡转移，可以在现有靶向药基础上联合局部治疗，比如立体定向放疗、射频消融或肝动脉介入栓塞。因为肝脏血供丰富，阻断血供对转移灶也有不错的控制效果。

如果是弥漫性的广泛转移，局部治疗就很难覆盖所有病灶，但要特别注意特殊位置——比如病灶在肝门部，继续增大会引起梗阻性黄疸，一旦出现黄疸，后续治疗就难以进行。所以即便无法全面处理，对位置不好、风险高的病灶也要优先局部干预，防止肝功能严重受损。

总之，广泛进展时通过活检明确耐药机制后，根据耐药位点调整后续TKI。若是靶外耐药，可换用其他TKI、联合化疗，或参加新药临床研究，都是可行的选择。

问：还有患者很担心“水”的问题，比如胸水、腹水。ALK阳性患者出现这些情况是不是就代表现有治疗方案已经失效了？

李慧教授：出现腹水时，首先要明确性质。一种是癌性腹水，通常和腹膜转移或其他腹腔病灶有关，提示腹水里的肿瘤细胞比较活跃，往往意味着肿瘤在进展。另一种是在治疗中出现的非癌性腹水，需要排除其他原因，比如乙肝、丙肝等慢性肝病发展到肝硬化失代偿期引起的门脉高压腹水，或是低蛋白血症、腹腔感染等，这些和肿瘤没有直接关系。

要区分这些情况，一般需要做腹水穿刺，观察颜色、化验细胞数、查找癌细胞，同时看腹水增长的速度。清亮的漏出液，偏向非癌性；混浊、生长快、能找到癌细胞的，基本就是癌性腹水。

对于癌性腹水，单纯引流只是治标不治本，腹水会反复生成，营养物质和电解质也会不断流失，让人越来越虚弱。所以需要联合腹腔内用药，比如化疗药、抗血管生成药物或免疫药物，也可配合热灌注或腹部热疗来加强控制。引流期间还要适当补充白蛋白，防止体质过快下降，为后续抗肿瘤治疗保存好身体基础。

问：腹水和胸水哪个更棘手？有的患者出现胸水，是不是就代表靶向药效果不好了？

李慧教授：胸水和腹水原理相似，但发生率差别较大——胸水远多于腹水，因为肺癌本身容易引发癌性胸水和胸膜转移。腹水意味着病灶已从胸腔越过横膈到了腹腔，远处转移的范围更广。

至于哪个更难治，因人而异。有的癌性胸水或腹水对铂类或抗血管药物敏感，打一两次就能控制，自然好处理一些。但从并发症来看，腹水更棘手——不仅引起腹胀、影响进食，还可能诱发肠梗阻，导致营养不良，情况会更复杂。

另外还要注意，出现胸水或腹水不一定就是肿瘤进展。比如用洛拉替尼的患者，药物本身可引起外周性水肿，导致浆膜腔积液，胸膜或腹膜都可能出现。如果其他病灶控制良好，抽出的积液（如腹水）也找不到癌细胞，就要考虑可能是药物副作用，减量或暂停用药后积液可能自行改善。

所以，出现积液未必代表耐药或进展，关键是判断它是否与肿瘤相关。如果是，再进一步决定是否需要胸腔或腹腔内局部用药。

问：有的患者看到报告上写“肾上腺转移”、“肾脏病灶”或“肾功能异常”，容易混淆，这几个概念该怎么理解？后续应该采取什么策略？

李慧教授：首先需要区分清楚：肾上腺和肾实质是两个不同的器官——肾上腺是长在肾脏上方的小腺体，正常人CT上几乎看不到，它参与血压调节、新陈代谢等多种激素功能；肾实质是肾脏本身的组织；肾功能异常则是肾脏代谢功能层面的问题。

肾上腺转移在肺癌远处转移中很常见。占位效应可能引起腰痛、高血压、电解质紊乱等症状。处理原则：如果是孤立的肾上腺转移，其他部位控制良好，可以考虑手术或消融；如果伴随全身多处转移且无症状，重点还是调整全身治疗，不必单独处理肾上腺。

肾实质转移比较少见。影像上可能出现低密度影，一旦发现，部分情况下可以考虑减瘤手术，切除后可能有助于整体病情控制和症状改善。但这个策略不适用于所有人，需要综合判断。

肾功能异常主要与药物代谢有关。很多靶向药都经过肾脏代谢，可能加重原有肾脏负担。化疗、靶向、免疫治疗都可能引起肾损伤，处理方式也不同——化疗需要水化利尿保肾；肾毒性出现时可能需要停药或减量；免疫相关性肾炎则可能需要激素。治疗期间规律监测肝肾功能非常重要，及早发现、及早干预，因为肾功能一旦受损，恢复非常缓慢，可用的保肾药物也少，所以预防和早期处理是关键。

问：ALK阳性肺癌患者，确诊至今12年。第一年化疗，后用克唑替尼三年，脑转移进展后做伽马刀，换布格替尼，用了约8年。一年半前小脑新发一个病灶，又做了伽马刀，继续用布格替尼。最近病灶又增大了，医生说可以再做一次伽马刀。请问：这种情况是直接换三代药好，还是做完伽马刀后继续用布格替尼？另外，当时克唑替尼耐药后直接换布格替尼，没做基因检测，现在还有不少吃一代药的患者，耐药后是否有必要做基因检测，还是可以直接换成二代或三代药？

李慧教授：克唑替尼吃了三年、布格替尼用了八年，确实非常难得。那个年代耐药后不一定做基因检测，盲吃有效很多时候是运气，刚好碰上了相应的二次突变位点，但并非所有人都能这么幸运。

ALK治疗过程中，激酶区出现二次突变的概率只有30%多，更多患者的耐药其实是靶外通路激活。这种情况下，继续在ALK通路上选药，不管换哪一种效果都不会好。所以一代耐药后，还是推荐做基因检测。如果只是颅内寡进展、取不到组织，抽血也能做，虽然和组织结果有差异，但仍有参考价值。有条件的话，再次活检明确耐药位点再选药会更精准。

回到这位患者目前的情况，脑部新发病灶旁边又出现进展，需要关注多次伽马刀治疗对正常脑组织的累积损伤。这方面建议由放疗科医生根据前次治疗时间、照射范围等综合评估。个人倾向于，如果局部治疗间隔较久、既往效果一直很好，可以继续用布格替尼，把局部治疗做到位，不一定急着换三代药。

问：CROWN研究显示一线洛拉替尼7年PFS率55%，但也有研究显示二线使用时PFS只有16.7个月。同一个药，一线和二线表现为什么有天壤之别？患者和家属该怎么正确理解这个反差？

李慧教授：这个问题确实是很多患者的困惑，也是不少用二代药的患者迟迟不愿换三代的重要原因——担心后线效果不好，又怕后续无药可用。

争论的核心就是“好药要不要先用”。CROWN数据显示，一线用三代药PFS已超过7年仍未达终点，而如果先用二代药，多数患者PFS只有2-4年，之后再换三代，加起来的总时间也比不上一线直接用三代的7年。所以不少人主张好药先用，尽早实现最佳疗效，为后线争取更多机会。

为什么二线用疗效差这么多？

一个是缓解深度。CROWN研究显示，一线治疗中肿瘤缩小不足50%的人群，5年PFS只有37%；而缩小超过50%甚至75%以上的，PFS数据尚未达到终点。也就是说，肿瘤缩得越深，疗效维持越久。三代药入脑强、覆盖广，一线用能达到更深缓解，同时还能有力预防脑转移。

另一个是耐药机制。三代药是在二代药弱点的基础上研发的，覆盖面更广。一线直接用相当于撒了一张“天罗地网”，逃出来的耐药细胞极少；而二线再用时，肿瘤已经历过前期治疗，存活下来的都是“精兵强将”，即便洛拉替尼再强，对付它们也会更吃力。

所以从机制上说，好药先用是解释得通的——一上来就广覆盖，能逃脱的细胞很少，需要很长时间才会产生新的耐药。但这仅是个人的理解和看法，每个方案各有道理，患者可以结合自身情况与医生充分沟通后决定。

问：患者ALK融合V1型，有TP53突变，PD-L1表达70%，ⅢC期，有双侧锁骨淋巴结转移，目前单用阿来替尼，疗效是部分缓解。请问：这种情况需不需要加化疗？ⅢC期加上TP53和PD-L1高表达，预后怎么样？如果退缩后，需不需要加入局部治疗

李慧教授：这个问题涉及联合治疗的重要决策。对于Ⅲ期患者，有一个重要的可能性值得争取——如果通过治疗进一步缩瘤，加上局部治疗，是否有机会实现根治性手术。

如果患者比较年轻、体质好，可以考虑更积极的策略。合并TP53突变的患者，单药初始效果可能不错，但相对容易较快出现耐药，后续选择会比较纠结。目前治疗有效的情况下，如果想追求更高疗效，个人倾向于尝试联合化疗，如果能耐受且效果良好、成功降期，后续就有更多可能性，甚至争取根治也不是没可能，这相当于是新辅助治疗的思路。

问：患者一线用洛拉替尼，血检报告显示甘油三酯高达28.11，总胆固醇8.26，胆碱酯酶22000多（正常上限12000），肌酐反而偏低只有50.88。血脂高是洛拉替尼的副作用之一，但胆碱酯酶高和肌酐低可能是什么原因？

李慧教授：血脂高是洛拉替尼很常见的副作用，大家已经很熟悉了。但肌酐低和胆碱酯酶高这两个指标，需要区别对待。

肌酐偏低反而不需要太担心——临床更关注肌酐升高，意味着肾功能受损。肌酐低更多是提示营养摄入可能不够。因为很多患者吃洛拉替尼后血脂高了，会过度忌口，导致吃得少、营养跟不上，这往往是肌酐偏低的原因。所以重点是看看近期饮食情况，不需要用药去提高肌酐。

胆碱酯酶偏高也不用太紧张。这个指标主要反映肝脏的代偿功能，更在意它偏低——低了说明肝脏合成功能下降，需要警惕；偏高一般没有太大临床意义，不必过虑。

总的来说，血脂高要规范管理，但肌酐偏低和胆碱酯酶偏高大概率不需要特殊处理，很可能和饮食控制太严、营养不够有关。关键还是规律复查，及时和主治医生沟通。

结束语

李慧教授最后总结到，耐药并不可怕，所有治疗都可能面临这个问题，而它也正是临床研究的重点。现在关于耐药的治疗策略，不同医生可能有不同的习惯和经验，甚至有些观点会和现有观念产生冲突，但这不是坏事——冲突恰恰为未来闯出了新的路。所以大家一定要明白，即便未来出现耐药，也一定会有更多的策略来应对。不要失去信心，路是越走越宽的！

李慧 教授

副主任 主任医师 医学博士

南京天印山医院胸部肿瘤内科

中国药科大学硕士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）老年肿瘤防治专委会 委员兼秘书

中国临床肿瘤学会（CSCO）抗肿瘤药物安全管理 专家委员会委员

中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业 委员会委员

江苏省免疫学会中医药免疫学专委会委员

江苏省社会办医肿瘤康复专委会委员

江苏省老年学会中西医结合诊疗专委会委员

南京自然医学会中西医整合肿瘤分会委员

《临床肿瘤学杂志》、《International Open Medical Journal》编委

以主要研究者参与国内外新药临床研究80 多项；以第一作者发表核心期刊和SCI 文章十余篇，参编专著 2 项；获院内和CSCO 基金多项；2022 年作为主要完成人之一获江苏省抗癌协会科学技术三等奖

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