Nucleic Acid Res | 张端午团队揭示剪接体核心组分U5 snRNP成熟新机制

RNA剪接（RNA splicing）是真核生物基因表达过程中不可或缺的步骤，而承担这一过程的剪接体（spliceosome）则是由多个小核核糖核蛋白（snRNP）动态组装形成的精密分子机器【1-3】。其中，U5 snRNP是剪接催化中心的重要组成部分，其成熟装配过程受到严格调控【4, 5】。然而，U5 snRNP如何由装配中间体进一步成熟，一直是RNA剪接领域尚未完全解决的问题。

近日，复旦大学张端午团队在Nucleic Acids Research发表题为Neurochondrin promotes U5 snRNP maturation by regulating AAR2 release from PRPF8 的研究论文。该研究鉴定了Neurochondrin（NCDN）这一新的U5 snRNP装配调控因子，揭示其通过促进装配伴侣蛋白AAR2从PRPF8上的释放，驱动U5 snRNP成熟；NCDN缺失则导致RNA剪接异常，并抑制胶质瘤细胞生长，为理解剪接体装配机制及剪接相关疾病提供了新的理论依据。

寻找U5 snRNP成熟的关键调控因子

近年来，R2TP复合物、ZNHIT2和ECD等多个装配因子的发现不断完善了U5 snRNP生物发生模型，但PRPF8–AAR2装配中间体如何继续向成熟U5 snRNP转变，其分子机制仍不清楚。

研究团队首先利用蛋白质组学和生化分析系统解析NCDN相互作用网络，发现NCDN与PRPF8、EFTUD2、AAR2等多个U5 snRNP核心组分稳定结合，并能够直接结合装配伴侣AAR2。进一步研究表明，NCDN主要定位于细胞质，与U5 snRNP早期装配过程相吻合，提示其可能参与U5 snRNP生物发生。

NCDN促进AAR2释放，驱动U5 snRNP成熟

机制研究进一步揭示了NCDN在U5 snRNP成熟中的关键作用。作者发现，敲低NCDN后，成熟U5 snRNP及后续U4/U6·U5 tri-snRNP复合物明显减少，而PRPF8与AAR2之间的结合显著增强，说明装配过程停留在PRPF8–AAR2中间体阶段。相反，提高NCDN表达则促进AAR2从PRPF8上解离，加速成熟U5 snRNP形成。研究据此提出，NCDN并非传统意义上的装配支架，而是通过调控AAR2释放推动U5 snRNP完成成熟，为U5 snRNP装配机制补充了关键一环。

剪接异常连接U5 snRNP装配缺陷与胶质瘤发生

转录组测序进一步显示，NCDN缺失导致广泛的可变剪接异常及基因表达重塑，涉及细胞增殖、凋亡等多条关键生物学通路。相应地，NCDN敲低显著抑制胶质瘤细胞增殖并促进细胞凋亡。临床数据库分析进一步发现，NCDN在胶质瘤组织中高表达，且其高表达与患者较差的总体生存密切相关，提示NCDN可能成为胶质瘤等剪接依赖性肿瘤的潜在干预靶点。

该研究将NCDN与U5 snRNP生物发生联系起来，阐明了其通过促进AAR2从PRPF8释放、推动U5 snRNP成熟的新机制，进一步完善了RNA剪接体装配的理论模型。同时，研究建立了U5 snRNP装配异常、RNA剪接失衡与胶质瘤发生之间的联系，为理解剪接体功能失调相关疾病及开发靶向RNA剪接的新型治疗策略提供了新的思路。

复旦大学生物医学研究院任婷蓉博士为论文第一作者，张端午研究员为通讯作者。

原文链接：https://academic.oup.com/nar/article/54/13/gkag685/8725954

制版人：十一

参考文献

1.Wilkinson ME, Charenton C, Nagai K (2020). RNA Splicing by the Spliceosome.Annu Rev Biochem, 89:359-388. PMID: 31794245.

2.Lee Y, Rio DC (2015). Mechanisms and Regulation of Alternative Pre-mRNA Splicing.Annu Rev Biochem, 84:291-323. PMID: 25784052.

3.Wahl MC, Will CL, Luhrmann R (2009). The spliceosome: design principles of a dynamic RNP machine.Cell, 136:701-718. PMID: 19239890.

4.Wang ET, Sandberg R, Luo S, Khrebtukova I, Zhang L, Mayr C, Kingsmore SF, Schroth GP, Burge CB (2008). Alternative isoform regulation in human tissue transcriptomes.Nature, 456:470-476. PMID: 18978772.

5.Yang H, Beutler B, Zhang D (2022). Emerging roles of spliceosome in cancer and immunity.Protein Cell, 13:559-579. PMID: 34196950.

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（*排名不分先后）

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