VisuTrack用户文章丨旧药新用！中南大学罗秀菊、彭军团队揭示特拉匹韦的脑保护新机制

脑梗（缺血性卒中）后，大脑会因为钙超载、细胞坏死，导致记忆力、认知能力下降。

基于此，中南大学湘雅医学院罗秀菊、中南大学药理学系彭军研究团队在ACS Chemical Neuroscience杂志发表了“Telaprevir Improves Memory and Cognition in Mice Suffering Ischemic Stroke via Targeting MALT1-Mediated Calcium Overload and Necroptosis”揭示了特拉匹韦通过靶向MALT1介导的钙超载和坏死性凋亡改善缺血性卒中小鼠的记忆与认知功能。

本研究证实：特拉匹韦可通过抑制MALT1，下调STEP61、减少GluN2B膜表达与磷酸化，减轻钙超载及坏死性凋亡并阻断RIPK1/RIPK3/MLKL通路，减小脑梗死体积，改善小鼠感觉运动与认知记忆功能，为缺血性卒中提供潜在治疗新策略。

图一 特拉匹韦减轻了卒中小鼠的脑损伤并提高了其长期存活率

为评估特拉匹韦对缺血性脑损伤的影响，作者通过大脑中动脉闭塞术（MCAO）建立了小鼠缺血性卒中模型。MCAO术后24小时，小鼠脑梗死体积显著增加，表明缺血性卒中模型构建成功。

在MCAO术后1小时和5小时肌肉注射给予特拉匹韦能以剂量依赖的方式减小鼠的脑梗死面积。为进一步探究特拉匹韦对脑损伤的长期效应，作者让小鼠经历1小时缺血及37天再灌注并连续14天给予60 mg/kg剂量的特拉匹韦或丁苯酞灌胃治疗。随后对髓鞘碱性蛋白（MBP，一种髓鞘标志物）进行免疫荧光染色，以评估白质完整性。

结果发现，特拉匹韦治疗后，卒中小鼠脑组织的组织形态学和白质完整性均得到恢复。有趣的是，不仅在缺血同侧，对侧半球的白质密度也显著降低。此外，特拉匹韦还提高了卒中小鼠的长期存活率并改善了其体重状况。这些结果证实了特拉匹韦对缺血性脑损伤具有保护作用。

图二 特拉匹韦改善了卒中小鼠的长期感觉运动、记忆及认知功能

为进一步证实特拉匹韦在减轻缺血性脑损伤方面的积极作用，作者进行了行为学测试，以检测卒中小鼠的感觉运动、记忆及认知功能。

结果显示：

特拉匹韦能够改善卒中后第1天至第28天的神经功能；

在圆筒实验中，特拉匹韦治疗组小鼠的前肢对称使用率从卒中后第1天至第7天显著提高；

在转角实验中，特拉匹韦治疗组小鼠的右转百分比从卒中后第1天至第7天显著降低；

在转棒实验中，接受特拉匹韦治疗的小鼠从卒中后第1天至第28天的平均掉落潜伏期显著延长；

在胶带移除实验中，特拉匹韦治疗组小鼠从卒中后第7天至第28天接触并移除胶带所需的时间显著缩短；

在埋珠实验中，卒中后第29天特拉匹韦治疗组小鼠掩埋的玻璃珠数量显著增加。

这些结果表明，特拉匹韦能显著改善卒中后的感觉运动功能及焦虑相关情绪。

此外，作者在卒中后第30天至第36天通过新物体识别实验（）和巴恩斯迷宫实验评估了长期的认知与记忆功能。

结果发现：在训练阶段，各组小鼠对两个相同物体的探索时间无显著差异，排除了各组存在位置偏好的可能；而在测试阶段，特拉匹韦显著提高了卒中小鼠的辨别指数；在巴恩斯迷宫实验的学习阶段，特拉匹韦显著降低了卒中小鼠的逃避潜伏期和错误次数；在巴恩斯迷宫实验的保持阶段也观察到了类似现象。阳性对照药在改善卒中小鼠长期神经功能方面取得了与特拉匹韦相似的效果。

图三 特拉匹韦促进了卒中小鼠脑内的神经发生

神经发生是缺血性卒中后神经功能恢复的关键指标。为评估特拉匹韦对卒中小鼠脑内神经发生的影响，作者在卒中后第37天进行了双重免疫荧光染色：分别检测细胞增殖标志物Ki-67与神经元标志物NeuN，以及Ki-67与神经干细胞标志物SOX2的共表达情况。

结果显示，特拉匹韦治疗后，卒中小鼠缺血同侧脑区内Ki-67阳性与NeuN阳性细胞的数量显著增加。同样地，在特拉匹韦存在的情况下，缺血同侧脑区内Ki-67阳性与SOX2阳性细胞的数量也显著升高。

综上所述，这些结果表明特拉匹韦促进了卒中小鼠缺血同侧脑区内神经元和神经干细胞的增殖，从而支持了神经发生的改善。

总结

综上所述，本研究首次证实特拉匹韦通过抑制钙离子超载和坏死性凋亡，对缺血性卒中引起的脑损伤具有保护作用；该作用可能与抑制MALT1活性、阻断GluN2B激活以及抑制RIPK1/RIPK3/MLKL信号通路有关。本研究为拓展特拉匹韦的临床适应症提供了潜在依据，使其能够凭借非抗丙型肝炎病毒的功能用于治疗缺血性卒中患者。

文章来源：

https://doi.org/10.1021/acschemneuro.3c00250

欣软产品应用

欢迎转发分享