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7月14日，华中科技大学同济医学院附属协和医院研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“LysoPS-GPR34 axis enhances tumor-associated macrophages efferocytosis to promote immune escape in gastric cancer peritoneal metastasis”，通过单细胞转录组测序，研究人员发现胃癌腹膜转移灶中存在一群高表达GPR34的特殊肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），其表达水平与肿瘤进展和免疫逃逸密切相关。GPR34抑制剂可减少M2样TAMs的浸润，同时促进细胞毒性T细胞的招募，并抑制程序性死亡蛋白1（PD-1）+ T细胞的积累。此外，联合抗PD-1治疗可协同抑制肿瘤生长，疗效优于单一疗法。LysoPS-GPR34轴与吞噬清除协同作用，增强肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的免疫抑制特性，促进形成免疫逃逸的微环境；因此，GPR34抑制剂有望成为增强PD-1阻断疗效治疗胃癌腹膜转移的一种有前景的策略。
代谢重编程介导胃癌腹膜转移免疫抑制微环境的研究意义
01
腹膜转移是晚期胃癌最主要的转移模式，预后极差，5年总生存率极低。免疫检查点抑制剂（ICIs），尤其是抗程序性死亡蛋白1（PD-1）/程序性死亡配体1及抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4的药物，已显著改变了晚期胃癌的治疗格局。然而，对于伴有腹膜转移的胃癌患者，ICIs的疗效有限。大型III期临床试验分析显示，该亚组患者从免疫治疗中获益甚微，表明腹膜转移是免疫检查点耐药的强效预测因子。这种耐药性与免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）密切相关，其中异常代谢物的积累发挥着关键的调控作用。恶性腹水含有多种可溶性免疫抑制因子，能主动调节免疫细胞功能，塑造免疫抑制性的肿瘤微环境，最终削弱ICIs的疗效。因此，阐明肿瘤微环境代谢物如何调控免疫治疗反应，对于提高腹膜转移性胃癌的治疗效果和改善临床预后至关重要。
GPR34抑制剂可增强抗PD-1在体内对胃癌腹膜转移的疗效
02
鉴于LysoPS-GPR34轴可诱导免疫抑制性微环境，研究人员推测联合使用GPR34抑制剂可能增强抗PD-1抗体（aPD-1）对胃癌腹膜转移的治疗效果。为验证这一假设，研究人员采用小鼠胃癌腹膜转移模型，分别给予IgG对照、GPR34抑制剂、抗PD-1抗体或两者联用治疗。结果显示，单独使用GPR34抑制剂或抗PD-1抗体均能显著抑制腹膜转移和肿瘤生长。值得注意的是，联合治疗的抗肿瘤效果明显优于任一单药治疗，表现出协同作用。进一步分析发现，单独使用GPR34抑制剂或联合治疗均可显著降低M2型巨噬细胞的比例。特别地，在抑制PD-1+T细胞聚集以及促进GZMB+CD8+效应T细胞浸润方面，联合治疗的效果优于单药治疗。综上所述，这些结果表明GPR34抑制剂可增强抗PD-1免疫治疗的疗效，为胃癌腹膜转移提供了新的治疗策略。
GPR34抑制剂可增强抗PD-1在体内对胃癌腹膜转移的疗效
参考资料：
https://jitc.bmj.com/content/14/7/e015464
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