上海
孕期接触某些环境因素（如抗癫痫药丙戊酸，VPA）可能增加后代患自闭症的风险。自闭症的核心症状之一是社交困难，而大脑中一个叫杏仁核的区域在调控社交行为中起关键作用。
基于此，四川大学华西第二医院唐昱英、刘瀚旻研究团队在《Neuropharmacology》杂志发表了“Reduced exosomal miR-215-5p activates the NEAT1/MAPK1/p-CRMP2 pathway and contributes to social dysfunction in a VPA-induced autism model”揭示了外泌体miR-215-5p减少激活NEAT1/MAPK1/p-CRMP2通路并导致丙戊酸诱导的自闭症模型中的社交功能障碍。
本研究发现，产前VPA暴露显著降低雄性新生鼠杏仁核外泌体中miR-215-5p的表达，导致神经元长链非编码RNA NEAT1上调。NEAT1促进HSP90AB1-MAPK1-CRMP2复合物形成，增加CRMP2在T514位点的磷酸化（p-CRMP2）。升高的p-CRMP2作为“吃我”信号激活小胶质细胞引发过度突触修剪，造成突触发育异常和社交障碍。通过模拟CRMP2磷酸化（T514E）或过表达MAPK1可重现该表型；而沉默NEAT1或抑制MAPK1则可逆转p-CRMP2升高、减少异常突触修剪并改善社交功能。结果表明，VPA通过外泌体miR-215-5p/NEAT1/MAPK1/p-CRMP2通路干扰突触成熟，导致自闭样行为。
图一 VPA暴露降低了后代杏仁核中的社交偏好及外泌体miR-215-5p的表达
作者通过向妊娠第12.5天的孕鼠腹腔注射600 mg/kg的丙戊酸（VPA）或等量生理盐水，建立了VPA啮齿类动物模型。
研究发现，产前VPA暴露导致后代出现严重的发育迟缓，包括胎儿死亡率显著升高、出生后第5天至第35天体重增长减缓、睁眼时间从第10天延迟至第14天，以及在第35天表现出重复刻板行为。三箱社交互动测试（）显示，在社交能力测试阶段，暴露于生理盐水的青少年期后代（出生后第35天）在陌生鼠1（S1）所在箱室停留的时间显著多于物体所在箱室；而VPA暴露后代在这两个箱室的停留时间相当。此外，生理盐水组后代明显偏好与笼中的S1互动而非笼中的物体，而VPA暴露后代与两者主动互动的时间相近。因此，与生理盐水组相比，VPA暴露后代的社交能力指数显著降低。在社交新奇性测试阶段，生理盐水组后代在与新陌生伙伴（S2）共处的箱室停留时间长于与之前熟悉的S1共处的箱室。此外，生理盐水组后代与笼中S2互动的时间显著多于与笼中S1互动的时间。相反，VPA暴露后代在S1和S2箱室的停留时间几乎相同，且对与笼中S1或S2互动均无偏好。这些结果证实，产前VPA暴露降低了后代对社交能力和社交新奇性的偏好指数。
产前VPA暴露显著降低新生鼠杏仁核外泌体中miR-141/miR-215簇的表达，尤以miR-215-5p下调最为明显。
图二 神经元NEAT1过表达导致社交功能障碍
研究发现，产前VPA暴露主要导致杏仁核神经元中长链非编码RNA NEAT1显著升高；而NEAT1过表达会损害小鼠的社交偏好和新奇识别能力。
在基底外侧杏仁核过表达NEAT1即可复制这种社交障碍，而给予健康胎盘外泌体或特异性敲除神经元中的NEAT1则能有效缓解VPA引起的社交缺陷。
值得注意的是，NEAT1本身对正常社交行为并非必需，但其异常升高却是VPA诱导社交障碍的关键因素。
总结
综上所述，产前VPA暴露降低了后代BLA中外泌体miR-215-5p的水平，并激活了NEAT1/MAPK1/p-CRMP2信号通路，导致过度的突触修剪和异常的突触发育，最终引发社交功能障碍。
文章来源：
https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2025.110539
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