上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的第二大原因，其高致死率主要归因于诊断时已存在播散性肿瘤细胞以及系统性治疗效果不佳。约 90% 的结直肠癌病例属于微卫星稳定型，其标准治疗方案为细胞抑制剂联合疗法。然而，细胞可塑性似乎是导致治疗耐药的关键因素。此外，靶向血管内皮生长因子受体或表皮生长因子受体可提高临床疗效。这些联合治疗方案早在十多年前就已获批，但晚期结直肠癌患者的五年总生存率仅为 12%，凸显了晚期结直肠癌患者仍亟需更有效的治疗选择。
2026 年 7 月 1 日，德国海德堡干细胞技术与实验医学研究所的研究人员在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：TROP2 targeting reveals therapy-driven cell state dynamics in colorectal cancer 的研究论文。
该研究确定了结直肠癌细胞的一个关键标志物——TROP2，其标记了与转移和治疗耐药相关的低 WNT 信号、胎儿样肿瘤细胞状态，进一步证明了 TROP2 靶向的 ADC 药物能够特异性地攻击这些引发转移和治疗耐药的结直肠癌细胞，并且与标准疗法联合使用时，可显著提高治疗效果。这些发现表明，TROP2 是结直肠癌的治疗脆弱点，并强调了靶向肿瘤细胞状态对于改善晚期癌症治疗效果和克服耐药的重要性。
近年来，抗体药物偶联物（ADC）作为一种靶向治疗策略，在多种癌症类型中引起了广泛关注。TROP2是一种跨膜糖蛋白，由 TACSTD2 基因编码，在多种癌细胞中高表达，而在大多数成年组织中则不表达。TROP2 抗原的发现激发了针对该靶点开发 ADC 药物的浓厚兴趣，目前，已有两款 TROP2 靶向的 ADC 药物获批上市——戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan）和芦康沙妥珠单抗（Sacituzumab tirumotecan），用于治疗转移性乳腺癌等癌症。这些成功案例，推动了大量 TROP2 靶向的 ADC 药物进入临床开发阶段，涵盖从 I 期到 III 期的多项研究，涉及多种癌症类型。
在这项新研究中，研究团队鉴定出跨膜糖蛋白TROP2是预后不良结直肠癌（CRC）的生物标志物，其与低 WNT 信号（WNTlow）、胎儿样肿瘤细胞状态相关，而该状态与转移和治疗耐药密切相关。
功能分析表明，TROP2+ 细胞表现出依赖于微环境的干细胞样能力，并具备启动转移性生长的潜能。鉴于这些有害的肿瘤状态汇聚于细胞表面抗原 TROP2，研究团队探索了利用临床相关的 TROP2 靶向的 ADC 药物对该细胞群体进行治疗性干预。时间分辨分析揭示了高 WNT 信号 LGR5+（WNThigh LGR5+）状态与低 WNT 信号 TROP2+（WNTlow TROP2+）胎儿样状态之间肿瘤细胞状态组成的治疗相关动态变化。
常规化疗可诱导表达 TROP2 的细胞的产生，而 TROP2 靶向的 ADC 则选择性靶向这些细胞群体并重塑肿瘤细胞状态景观。利用这种可塑性，将 TROP2 靶向的 ADC 药物与化疗联合使用，在患者来源模型中增强了抗肿瘤疗效。
综上所述，这些研究结果将 TROP2 确定为结直肠癌的治疗脆弱点，并强调了靶向肿瘤细胞状态对于改善晚期癌症治疗效果和克服耐药的重要性。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10705-2
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