华海药业收到FDA“问题清单”，总计13类生产缺陷暴露质量体系疏漏

每经记者：许立波 每经编辑：陈旭

7月13日，美国食品药品监督管理局（FDA）披露了一份针对华海药业（SH600521，股价16.97元，总市值254.08亿元）临海汛桥生产基地的483检查观察表（FDA Form 483）。

该文件显示，今年4月13日至24日，FDA检查人员对华海药业开展了现场检查，并在检查结束后出具长达24页的观察报告，共提出13大类生产缺陷，涵盖基因毒性/致癌杂质管控、无菌区清洁消毒、实验室数据完整性等方面。

有多年欧盟制药经验的专业人士徐琦在接受《每日经济新闻》记者（以下简称每经记者）采访时表示，从FDA等国际监管机构近年来关注重点来看，他们越来越重视整个质量体系的成熟度，包括工艺一致性、数据完整性、偏差管理、持续工艺验证等。这些都说明，国际竞争的门槛已经不仅仅是研发能力，还包括企业长期稳定的GMP（药品生产质量管理规范）管理能力。“对于中国药企来说，未来‘走出去’不仅要追求创新速度，也要持续投入质量体系建设，这样才能真正提升国际竞争力。”

部分生产缺陷问题属于重复发现

在此次披露的483检查观察表中，FDA首先关注的是基因毒性杂质控制。检查人员认为，华海药业的汛桥生产基地未针对产品中潜在致癌、基因毒性杂质搭建完整风险分析体系；同时，还存在多品种共用设备生产，未评估交叉污染风险的情况。

另一项重点则集中于无菌注射剂生产。FDA在现场检查中发现，该生产基地存在气流流型验证不充分、人员操作不规范、容器密封完整性控制不足等问题，认为无菌保障体系存在较大改进空间。

值得注意的是，2025年6月，华海药业曾披露公告称，公司收到FDA针对上述临海汛桥生产基地发出的警告信（Warning Letter）。而此次483检查观察表中披露的部分缺陷，与此前警告信涉及的问题存在重合，属于2025年检查中已发现的问题，本次再次出现，包括口服制剂工艺验证、包装管控存在多处缺陷，生产PLC（可编程逻辑控制器）控制系统无数据备份等内容，意味着部分整改措施尚未完全达到FDA要求。

不过，需要指出的是，483检查观察表并不等同于处罚决定，也不等同于警告信。

根据FDA公开说明，483检查观察表是在现场检查结束后，由检查员针对检查过程中发现的、其认为可能违反相关法规的情况形成的书面观察记录，目的在于通知企业管理层存在需要整改的问题，并鼓励企业提交整改计划及尽快落实。值得注意的是，483检查观察表并不构成FDA关于企业违反相关法规的最终认定。

相比之下，警告信则属于FDA进一步的监管执法措施。根据华海药业此前公告，2025年6月公司收到的警告信针对汛桥生产基地的制剂产品提出了相关检查意见和改进建议，并指出该警告信可能会对涉及汛桥生产基地的ANDA（简略新药申请）新申请或补充申请的批准产生影响。

换言之，483检查观察表是FDA现场检查结束后形成的观察记录，本身并不代表FDA已经作出违法认定，但其中反映的问题会成为企业整改和后续监管评估的重要依据。而警告信则意味着FDA认为企业此前的整改措施或质量体系仍存在需要进一步改进的问题，并采取更进一步的监管措施。

徐琦认为，此次483检查观察表后续是否会进一步升级，需要综合考虑企业提交的整改回复、CAPA（纠正和预防措施）的实施效果以及FDA后续评估结果，“由于目前公开信息有限，外部无法对具体企业风险作出判断”。

全链条合规能力成为创新药出海必备“护城河”

华海药业此前曾因生产缺陷吃过大亏。2018年，公司生产的缬沙坦原料药被检出含有基因毒性杂质N-亚硝基二甲胺（NDMA），欧盟药品管理局（EMA）率先发布风险通报并要求召回相关制剂，随后FDA调查认为，华海药业对杂质产生原因的调查和风险控制并不充分，且多个批次产品均检出NDMA。

事件持续发酵后，FDA于2018年9月对华海药业某生产基地发布进口禁令，暂停该基地生产的原料药及相关制剂进入美国市场；EMA也认定该生产基地未能充分遵守GMP要求，禁止其生产的缬沙坦原料药进入欧盟市场。受此影响，公司缬沙坦产品停产，股价短期内连续跌停，市值一度蒸发逾50亿元，并面临海外客户索赔、消费者诉讼以及出口业务受阻等多重压力。

这一现象也非孤例。近年来，随着越来越多中国药企加快国际化步伐，FDA现场检查已成为产品进入美国乃至国际市场的重要关口。一旦生产质量体系存在缺陷，不仅可能影响相关产品审批进程，还可能波及企业海外市场声誉和商业合作。

近期，恒瑞医药的注射用卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼片（以下简称“双艾”）组合第三度遭遇FDA的阻力，也再次引发市场对于中国药企出海过程中CMC（化学、生产和质量控制）及GMP体系建设的关注。凭借优秀的临床数据，“双艾”组合最早于2023年就向FDA递交了用于不可切除或转移性肝细胞癌患者一线治疗的生物制品许可申请（BLA）。但公司先后于2024年5月、2025年3月收到来自FDA的完整回复信（CRL），前两次失利均源于PD-1生产场地存在缺陷。

恒瑞医药方面对每经记者表示，公司已针对监管机构提出的反馈意见进行详细评估，并着手制定相应的改进措施。

“这两年FDA对海外工厂的飞检频次出现了大幅增长，并且海外厂区核查通过率不足五成，数据完整性、无菌控制、工艺验证等，这类细节的缺陷都可能触发CRL。”有业内人士向每经记者表示，FDA的这套政策导向给本土创新药企敲响了警钟，恒瑞就是一个比较典型的样本，即使临床数据靠前，但只要企业把产能都放在国内的产区，就要承受FDA越来越严苛的海外突击核查。

尽管不同企业所面临的问题并不完全相同，但从监管实践来看，无论是创新药还是仿制药、原料药等，生产质量体系始终都是FDA重点关注的内容。对于希望持续拓展欧美市场的中国药企而言，建立符合国际监管要求的质量管理体系，已成为研发能力之外的另一项核心竞争力。

上述业内人士强调，如今创新药想要出海美国，临床数据只是入场券，供应链合规也是决定审批成败的核心变量。对国内药企而言，单纯依靠临床数据来打入美国市场的时代基本上已告结束，全球化的生产布局、全链条的合规能力已经成为创新药出海的必备护城河。