汪凯教授｜卒中后失眠治疗如何破局？DORA的精准调控与临床价值

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从机制到治疗，DORA为卒中相关失眠带来新期待

卒中与失眠之间，并非简单的“卒中后睡不好觉”，而是互为因果、彼此加剧的恶性循环。卒中可直接损伤特定脑区而诱发失眠，失眠又通过加重氧化应激与炎症反应，阻碍神经功能恢复，增加复发风险。全球近半数卒中患者深陷这一困境，却长期被临床忽视[1]。这一“隐形枷锁”制约着患者的康复进程与生活质量，亟需引起临床干预。

为此，“医学界神经病学频道”特邀安徽医科大学第一附属医院汪凯教授，围绕卒中相关失眠的流行病学、病理机制、传统药物局限性，以及以达利雷生为代表的新型双食欲素受体拮抗剂（DORA）药物的临床价值展开深度探讨，为卒中后失眠管理提供新思路。

卒中后失眠：“沉默的流行病”

卒中相关失眠是一种普遍的非运动性并发症。2024年一项汇总了全球21项研究的荟萃分析显示，卒中患者中失眠的发生率高达49.31%[1]，这意味着每两位卒中患者中就可能有一位正经历着失眠的困扰。

我国ICONS研究数据进一步证实，卒中后2周至12个月不同时间点的睡眠障碍发生率均处于高位[2]。另一项涵盖279项前瞻性队列的系统综述亦指出，睡眠障碍以59.9%的合并患病率居卒中后非运动并发症之首[3]，甚至高于认知障碍与抑郁。汪凯教授强调，这些数据提示我国卒中相关失眠的实际负担很可能比临床感知的更为严峻。

谈及失眠与卒中的双向影响，汪凯教授指出，卒中可通过破坏特定脑区直接引发睡眠障碍，而失眠可通过激活交感神经与下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，加剧氧化应激和神经炎症，同时下调脑源性神经营养因子，损害突触的形成与功能连接[4]。两者相互影响，形成一种亟待临床干预的恶性循环。

真实世界研究同样佐证失眠对卒中的影响。在神经功能恢复层面，PRIOD研究对698例脑血管病患者随访5年发现，存在主观性失眠者发生功能残疾的风险为非失眠人群的1.64 倍（P=0.013）[5]。中国国家卒中登记第三期（CNSR-III）纳入2266例急性缺血性卒中及短暂性脑缺血发作（TIA）患者，结果显示卒中前睡眠质量不佳人群1年全因死亡风险升高3.73倍，不良功能预后风险升高2.15倍[6]。上述研究一致表明，失眠不仅是卒中高发并发症，更是损害患者远期预后的独立危险因素。

DORA精准靶向食欲素系统，为卒中失眠治疗破局

卒中患者失眠用药面临多重特殊性。超过60%的卒中患者合并阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA），传统苯二氮䓬类药物因中枢抑制与肌肉松弛作用，可进一步加重上气道塌陷和呼吸抑制[7]；使老年患者跌倒风险增加2倍以上[8]，对伴有运动功能障碍的康复期患者可能造成骨折等二次伤害；还可加重认知损害与复发风险[7]，且存在依赖和肌松作用影响运动功能恢复等问题。

基于传统镇静安眠药上述局限，卒中患者的失眠管理需要全新的治疗思路。汪凯教授指出，以达利雷生为代表的DORA为此提供了突破性选择。其作用机制与传统药物有本质区别：达利雷生并非“强制”抑制中枢神经系统，而是精准靶向调控睡眠-觉醒节律的关键开关——食欲素系统，通过可逆性地阻断食欲素与受体的结合来抑制过度觉醒，在改善入睡的同时保持睡眠连续性[9]。

国际Ⅲ期研究显示，达利雷生能显著缩短入睡潜伏期，减少夜间觉醒、延长总睡眠时间[10]。约6~8小时的半衰期使其疗效能够覆盖整夜，又在清晨迅速解离，最大限度减少日间功能残留效应[11]，有助于维持警觉性和认知功能[10]。在确保睡眠改善疗效的前提下，达利雷生针对高风险人群的优势同样突出：65岁以上老年患者跌倒发生率低于安慰剂[10]；在合并OSA的患者中，呼吸暂停低通气指数、夜间血氧饱和度均未发生具有临床意义的恶化[12,13]。这些特征使达利雷生高度契合卒中患者的复杂需求，真正兼顾夜间安眠与日间安全。

规范化诊疗任重道远，多模式长期化干预是未来方向

DORA的出现为临床提供了新选择，但药物之外，规范化诊疗体系的建设同样重要。当前卒中相关失眠的规范化诊疗主要面临认知不足、评估不规范、治疗手段局限等多重挑战，在采访的最后，汪凯教授就此分享了自己的思考：一是将睡眠评估纳入卒中管理常规流程，通过询问入睡难易、夜间觉醒、日间疲惫、打鼾四大核心问题快速初筛高危人群；二是注重鉴别诊断，必要时借助量表或多导睡眠监测等手段精准评估，为个体化治疗提供依据；三是建立“多模式、长期化”干预策略，将认知行为疗法等非药物手段与安全的药物治疗结合。

谈及未来，汪凯教授期待DORA类药物在卒中相关失眠中的应用规范逐步完善，多学科协作团队得以建立，患者教育与社会支持进一步强化，让睡眠管理真正融入卒中全流程康复体系，助力每一位患者获得更好的恢复与生活质量。

结语

卒中相关失眠是临床高发却长期被忽视的重要非运动性并发症，其以恶性循环的方式严重影响着患者的康复进程。传统失眠药物因肌松作用、呼吸抑制、认知损害等多重局限，在卒中患者中的应用捉襟见肘。以达利雷生为代表的DORA，精准靶向食欲素这一睡眠-觉醒节律的核心调控开关，在改善夜间睡眠的同时兼顾日间功能，且不损害呼吸与认知功能、不增加跌倒风险，为卒中相关失眠药物治疗提供了全新的、更安全的选择。

专家简介

汪凯 教授

主任医师

安徽医科大学第一附属医院

• 长江学者特聘教授；万人计划领军人才；百千万人才工程国家级人选。 获吴阶平-保罗 杨森奖，中国杰出神经内科医师--学术成就奖，安徽省高端人才引育行动项目杰出人才；安徽医科大学学位评定委员会副主席；安徽医科大学神经病学系主任；安徽省“神经精神疾病与心理健康”协同创新中心主任；“认知与神经精神疾病”安徽省重点实验室主任

• 担任中国医师协会神经内科医师分会副会长；中国卒中学会血管性认知障碍分会主任委员；中国神经科学会神经退行性疾病分会副主委；中华医学会神经病学分会神经心理学和行为神经病学组组长；安徽省医师协会神经内科分会主任委员；Neuroscience Bulletin 副主编等任职。主持国家自然科学基金10项（重大项目、重点项目、联合重点各1项）

• 国家重点研发计划2项。论文在Nature Genetics, Nature Neuroscience, Nature Communication，Nature Mental Health, PNAS,Science Bulletin, JAMA, JAMA Network Open, European Heart Journal, Neurology, Radiology, Stroke等SCI杂志发表408篇，其中第一/通讯作者294篇。获省科技进步一、二等奖各2项，中华医学科技一、二等奖各1项。

参考文献：

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