Brain丨禹永春团队利用雪貂模型揭示SMPD4导致罕见脑发育疾病机制

对于人类等哺乳动物而言，大脑表面蜿蜒起伏的沟与 回不仅 是其最引人注目的外形特征，更是一种精巧的演化策略——通过皮层折叠，有限的颅腔得以容纳远超光滑脑面的皮层面积，从而支撑起高度发达的认知功能、语言能力与精细运动控制。这一折叠过程的实现，有赖于神经干细胞在精确的时间和位置，以恰当的速度增殖分化出数量充足、类型多样的神经元，并使其精准迁移、各就各位；任何一个环节的紊乱，都可能导致沟回简化、脑回过少（无脑回畸形）等严重的皮层发育异常，进而引发癫痫、智力障碍乃至精神分裂症、自闭症等疾病。临床上，SMPD4基因的突变已被证实会导致人类小头畸形、皮层沟回简化及大脑皮层发育异常，患儿常伴有癫痫、肌张力异常，部分甚至在胎儿期或出生后不久夭折，但其背后的细胞与分子机制长期不明。棘手的是，传统的小鼠模型因大脑皮层天然光滑，敲除 SMPD4 基因后几乎无法复现这些表型， 这提出了一个关键疑点：差异源于基因演化的分歧，还是小鼠模型的固有缺陷？ 与小鼠不同，雪 貂拥有 与人类相似的“沟回型”大脑，其皮层富含驱动皮层扩张与折叠的关键细胞——外基底放射状胶质细胞（oRG）和发达的皮层下脑室下区，而这些恰恰是小鼠 大 脑内几乎缺失的结构， 这也 使得雪 貂成为 模拟人类皮层发育及SMPD4相关疾病的理想动物模型。

近日 ， 复旦大学脑科学研究院/脑功能与脑疾病全国重点实验室、脑科学前沿科学中心 禹永春 团队联合多家单位 在 Brain 上发表了 题为 SMPD4 deficiency disrupts indirect neurogenesis and neuronal migration in gyrencephalic cortex 的 研究文章 。 该研究 通过大脑皮层SMPD4基因缺陷的雪貂模型，成功揭示了这种罕见神经发育障碍的细胞与分子机制。

本研究采用子宫内电 转联合 CRISPR/Cas9基因编辑技术，在胚胎期雪貂脑内精准 敲除Smpd4基因，并对出生后不同发育阶段的脑组织进行了系统性分析。令人振奋的是，SMPD4缺陷的雪貂大脑成功再现了人类患者的核心病理表型——皮层沟回显著简化、脑皮质明显变薄（图1），这一结果有力地证实了雪 貂作为 研究此类皮层发育疾病的动物模型 。

图 1. 出生后第 16 天发育中雪 貂 大脑皮层的冠状切面。靶向SMPD4 基因、 共表达 绿色荧光蛋白（绿色）的 CRISPR/Cas9 载体，于 胚胎第 34 天通过子宫内电转染技术导入左侧大脑半球；未进行电转染的半球作为内部对照。细胞核DAPI（红色）。经电转染处理的大脑半球脑回形成显著减少，说明 SMPD4 基因是大脑皮层褶皱形成的必需基因。

除此之外，研究团队进一步发现SMPD4缺失导致 神经前体细胞增殖、分裂及分化能力下降，有丝分裂效率降低，基底中间前体细胞（IP）数量锐减，导致兴奋性神经元产量减少。机制上，SMPD4缺失破坏核膜结构，扰乱纺锤体取向和分裂模式，损害初级纤毛形成并降低IP形态复杂度，同时皮层神经元迁移受阻，皮层层级结构紊乱。 通过对近3万个单细胞 转录组 测序 结果 证实 ： IP及衍生神经元减少，并揭示神经前体细胞和神经元中 大量 与人类无脑回、小头畸形、癫痫等疾病相关 的基因显著失调 ，且富集于细胞周期、神经发生和神经元迁移通路，其中部分 还 与临床疾病基因重叠 。这 不仅为解析SMPD4相关疾病的发病机制提供了切入点，更为未来开发靶向药物、基因治疗乃至产前干预策略奠定了直接的 分子 基础，具有明确的临床转化前景 。

图2. SMPD4基因突变导致患者脑回简化（左侧MRI对比）。研究团队通过子宫内电 转联合 CRISPR/Cas9技术，在具有沟回结构的雪貂大脑中敲除Smpd4基因，成功再现人类脑回简化表型，并揭示了Tbr2 ⁺ 中间前体细胞减少与神经元径向迁移障碍这两大细胞机制，确立了雪 貂作为 研究SMPD4相关皮层畸形的转化医学模型。

该研究 以雪貂为模型，从表型、细胞行为、分子表达到转录层面系统阐明了SMPD4缺失导致皮层沟回异常的机制，为相关疾病提供了关键机制见解，确立了雪 貂作为 模拟人类皮层病理的高价值动物模型， 并 提供了多个可验证、 可靶向 的分子节点 。 该成果系统性地打通了从机制解析到靶点发现，再到临床评价的转化路径，为最终改善患者预后奠定了坚实基础。

论文第一作者为复旦大学脑科学研究院博士生 王晨曦 。

https://doi.org/10.1093/brain/awag236

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