上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
生物分子的结构预测是计算生物学的核心，推动了药物发现、蛋白质工程以及分子相互作用研究的发展。深度学习已彻底改变了这一领域，以 AlphaFold 和 RoseTTAFold 系列的最新突破为代表。尽管取得了这些进展，准确预测生物分子复合物的结构，仍面临挑战。
提高单次预测的准确性已被证明十分困难，因此，生成大量候选构象的集成方法成为了一种简单而有效的方式来提升性能。然而，虽然生成大量候选结构可以提高预测准确性，但这也会带来巨大的计算成本，例如，进行一千次采样可能需要整整一天的 GPU 时间。此外，生成的结构集合数量有限且高度相似，这导致大多数采样的构象提供的额外信息很少，整体采样效率仍然较低。
近日，百度飞桨团队在 Nature 子刊Nature Machine Intelligence上发表了题为：Reshaping biomolecular structure prediction through strategic conformational exploration with HelixFold-S1 的研究论文。
该研究开发了一个生物分子结构预测推理大模型——HelixFold-S1，能够以极高的效率和精确度探索构象空间。与依赖随机、无引导的采样不同，HelixFold-S1 有策略地聚焦于构象空间中最具信息量的区域，旨在覆盖多个高概率区域，能够实现对复杂生物大分子组装体既准确又高效能的建模，从而解决 复杂复合物（蛋白-蛋白、蛋白-抗体、蛋白-配体、蛋白-RNA 和蛋白-DNA）结构预测中的“构象空间搜索”难题，标志着蛋白质复合物结构预测技术从“广撒网”式采样迈向“精准制导”式探索的新阶段 。
生成大量候选构象，是改进生物分子结构预测的标准方法。然而，无目标的采样效率低下且成本高昂，会产生大量重复的构象，多样性有限，尤其对于复杂的多聚体组装结构更是如此。
在这项新研究中，研究团队提出了HelixFold-S1，这是一种引导式规划方法，专为提升生物分子复合物的结构预测而设计，通过战略性地聚焦构象空间中最具信息量的区域，从而生成准确的构象。对于每个复合物，预测的链间接触概率作为构象空间的蓝图，引导计算工作聚焦于高概率、低冗余的接触，从而约束结构生成。
在多种生物分子复合物基准测试中，HelixFold-S1在结构准确性方面显著优于传统的无引导方法，同时将采样需求降低了约一个数量级。预测的接触概率还能粗略地指示预测难度和采样效用。这些结果表明，引导式规划能够重塑构象探索过程，从而实现更高效、更准确的结构推断。
HelixFold-S1 已部署于 PaddleHelix 平台，并可在线使用。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-press-blue/fulltext/S3051-3839(26)00050-2
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