Cell Death Differ | 李万程团队揭示p32 Pax6 的SUMO化修饰促进胰腺癌成瘤性的分子机制

胰腺导管腺癌（ Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC ）是一种起源于外分泌胰腺的高度侵袭性恶性肿瘤，临床预后极差，病死率高， 5 年生存率仅约 12% 。 PDAC 早期无症状，且缺乏可靠的早期诊断生物标志物，致使大多数患者在确诊时已处于晚期，并常伴肝、肺及腹膜转移，此时根治性手术切除往往难以达到治愈目的。此外， PDAC 对常规放化疗普遍耐药，进一步加剧了治疗难度，这也是其高致死率的重要原因。因此，亟待发掘新型早期诊断标志物，深入解析 PDAC 的分子病理机制，并开发更为有效的分子靶 向治疗 策略。

近日，中山大学中山眼科中心眼病防治全国重点实验室 李万程 教授团队在 Cell Death and Differentiation 期刊在线发表了题为 Inhibition of Pax6 Sumoylation Suppresses the Tumorigenicity of Pancreatic Cancer Cells 的研究论文。该研究揭示了p32 Pax6的SUMO化修饰在胰腺癌发生发展中的关键作用，且通过SUMO化抑制剂ML-792的干预及p32 Pax6的SUMO化位点K91/110R突变模型来抑制p32 Pax6的SUMO化修饰均可显著抑制胰腺癌细胞的成瘤能力，同时，该研究还证实了p32 Pax6的SUMO化修饰可通过转录激活下游靶基因锌指蛋白CXXC4来增强胰腺癌细胞的致瘤能力的分子机制，为胰腺癌的分子靶向治疗提供了全新的研究方向。

SUMO 化抑制剂 ML-792 阻断 p32 Pax6 的 SUMO 化修饰后可显著抑制胰腺癌细胞的成瘤能力 。

研究团队首先通过裸鼠皮下荷瘤实验发现，过表达 p32 Pax6 可显著增强胰腺癌细胞的体内成瘤能力，而使用 SUMO 化抑制剂 ML-792 阻断 Pax6 SUMO 化修饰后，肿瘤生长受到显著抑制。更为重要的是， ML-792 对野生型 p32 Pax6 已诱导 形成的肿瘤同样具有显著 的治疗 效果 。 且当 ML-792 与 KRAS 抑制剂 BI-3406 联合 应用 时，抗肿瘤作用进一步增强，呈现出 显著的 协同抑制效应 。

p32 Pax6 的 SUMO 化位点 K91/110R 突变后可显著抑制 WT-p32 Pax6 的促瘤能力 。

团队此前的研究已证明， p32 Pax6 的功能主要受 SUMO1 介 导的蛋白质 SUMO 化修饰调控，该修饰主要发生在 Lys-91 残基，其次在 Lys-110 位点（即 p32 Pax6 的 K91/110 位点）（ Yan et al. 2010 ， PNAS ）。为深入探究 p32 Pax6 的 SUMO 化修饰促进胰腺癌细胞 成瘤性的 分子 机制，研究团队构建了 SUMO 化位点突 变的 K91/110R-p32 Pax6 过表达胰腺癌细胞系，并通过细胞免疫荧光实验、软琼脂克隆实验和裸鼠荷瘤实验发现， WT-p32 Pax6 与 SUMO1 具有显著的共定位现象， 且 K91/110R 突变抑制 Pax6 SUMO 化修饰后，显著抑制了胰腺癌细胞的体外克隆形成能力和体内成瘤能力 。

SUMO 化 p32 Pax6 通过转录激活下游靶基因 CXXC4 促进胰腺癌细胞的成瘤性。

为明确 Pax6 SUMO 化修饰的下游 效应分子，研究团队综合运用 RNA 测序、凝胶迁移阻滞实验、染色质免疫共沉淀及 Cut ＆ Run 测序等一系列技术手段，发现并证实 CXXC4 是受 SUMO 化 Pax6 直接转录调控的关键下游靶基因。进一步的单细胞 RNA 测序结果表明，在 K91R-Pax6 突变小鼠胰腺中， Pax6 与 CXXC4 均特异性表达于内分泌细胞，且突变型 Pax6 显著削弱 CXXC4 基因的表达。功能上，在过表达 p32 Pax6 的胰腺癌细胞 中敲低 CXXC4 表达，可有效阻断 Pax6 SUMO 化修饰所驱动的细胞致瘤能力 。

图 1 . Pax6 SUMO 化修饰调控 CXXC4 转录促进胰腺癌 致瘤性的 机制模型

胰腺导管腺癌（ PDAC ）缺乏有效的早期诊断标志物，侵袭性强且对常规治疗普遍耐药，致使临床治疗面临严峻瓶颈。本研究发现， SUMO 化修饰的 p32 Pax6 可通过转录激活下游靶基因 CXXC4 ，显著增强胰腺癌细胞的增殖、迁移及体内成瘤能力；而 SUMO 化缺陷型 K91/110R 突变体或 SUMO 化 抑制剂 ML-792 干预 p32 Pax6 的 SUMO 化 则能有效下调 CXXC4 表达并抑制肿瘤生长（图1），提示 Pax6 SUMO 化修饰是驱动 PDAC 进展的关键事件之一。尽管 CXXC4 在多种组织中报道具有抑癌活性，本研究中其在胰腺癌中却呈现促癌功能，这种组织依赖性功能的反转现象值得进一步探究。此外， ML-792 与 KRAS 抑制剂联合应用表现出协同抗肿瘤效应，为临床联合治疗策略的开发提供了实验依据。

既往研究已表明 SUMO 通路异常激活与 PDAC 不良预后密切相关，本研究进一步从分子层面阐明了 p32 Pax6 SUMO 化通过 CXXC4 介 导肿瘤恶性进展的信号轴，为靶向 SUMO 化修饰酶的药物研发奠定了理论基础。未来研究应聚焦于如何开发更具靶向性的 SUMO 化抑 制剂，如何阐明 CXXC4 在胰腺组织中发挥促癌作用的特殊机制，以及如何优化药物组合并找到能预测治疗效果的标志物，这些工作将共同推动成果走向临床应用。综上所述，靶向 p32 Pax6 SUMO 化修饰有望成为 PDAC 精准治疗的全新方向。

中山大学中山眼科中心肖缘博士为 该论文第一作者 。中山大学中山眼科中心李万程教授，北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所 邓 觅教授，中山大学中山眼科中心肖缘博士为共同 通讯作者。 中山大学中山眼科中心王晶淼博士、单雨嫣博士、付佳玲博士（现德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心）在分子生物学和生物信息学相关实验中做出了重要贡献，广东医科大学附属医院王燕博士，中山大学中山眼科中心张建萍博士、郑舒予博士（现奥古斯塔大学佐治亚医学院）、邹明博士（现北京大学医学部）、甘雨文、梁兴苗、张兰副研究员、胡雪斌副研究员等合作者也参与并支持该研究。俄克拉荷马 大学健康科学中心的 Min Li 博士 和 内布拉斯加大学医学中心的 Michel Ouellette 博士 对该研究提供了重要帮助 。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01789-4

制版人：十一

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