上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
针对涉及少突胶质细胞或星形胶质细胞的神经系统疾病，若能将病毒载体（尤其是 AAV 载体）选择性地递送至它们共同的前体细胞——胶质前体细胞（GPC），将大有裨益。
2026 年 7 月 8 日，罗切斯特大学医学中心的研究人员在Nature Biotechnology期刊发表了题为：Efficient targeting of human glial progenitor cells in vivo with engineered AAV vectors and glymphatic delivery 的研究论文。
该研究利用工程化AAV载体和类淋巴系统递送，实现体内高效靶向人类胶质前体细胞（hGPC）。
多种神经系统疾病均以脑白质萎缩和退化为特征，表现为少突胶质细胞丢失和脱髓鞘，但缺乏适应性或代偿性的再髓鞘化。在包括进行性多发性硬化症（PMS）、亨廷顿病（HD）、青少年期精神分裂症以及脑瘫相关的室管膜下白质软化症等在内的多种疾病中，尽管脑实质内仍存在胶质前体细胞（GPC）的储备，髓鞘形成障碍仍持续发展。这些 GPC 通常也被称为少突胶质细胞前体细胞，其在人类体内可能分化为星形胶质细胞或少突胶质细胞，在上述疾病背景下，它们似乎丧失了分裂和分化的潜能。这种现象可能源于分裂耗竭，例如在进行性多发性硬化症和老年晚期中所见；也可能由细胞内在成熟通路缺陷所致，例如在帕金森病和精神分裂症中所见。
为了靶向这些细胞进行治疗干预，需要能够将遗传物质递送至这些细胞（无论是否同时靶向神经元），并仅作用于中枢神经系统（CNS），而几乎不引起全身性转导的递送载体。
腺相关病毒（AAV）载体是目前临床试验和基因治疗中最广泛使用的病毒载体，能够实现治疗性的转基因在目标细胞类型中的稳定表达。天然的 AAV 血清型可感染多种不同的细胞类型，这可能导致非预期的脱靶效应和毒性。为解决这一问题，研究人员已开发出多种策略，用于进化出具有血清型特异性结合域的 AAV 载体，以靶向预先定义的目标细胞类型。但目前尚无研究专注于在体内靶向人类胶质细胞，也没有报道显示能有效靶向胶质前体细胞（GPC）的 AAV 载体。
在这项最新研究中，研究团队筛选出了对人类胶质前体细胞（GPC）具有趋向性的腺相关病毒（AAV）衣壳，并证明通过大脑特有的废物清除网络——类淋巴系统（Glymphatic System） ，可高效且广泛地将改造后的 AAV 递送至小鼠全脑。
研究团队在移植了表达 PDGFRA 驱动 Cre 重组酶的人源 GPC（hGPC）的嵌合小鼠模型中，对一系列衣壳修饰并带有重组报告系统的 AAV 文库进行体内筛选，鉴定出一组 20 组不同的基于 AAV5 的衣壳变异体——CM1–CM20，其可在体内优先感染 hGPC 及其分化产生的星形胶质细胞和少突胶质细胞，同时几乎不引起全身性感染。其中，CM1 显著倾向于感染 hGPC 和少突胶质细胞，而 CM6 则特别偏好星形胶质细胞。
衣壳进化后的 AAV5 CM1 和 CM6 在体内可转导不同的人类胶质细胞表型
为最大化这些 AAV 载体在大脑内的分布，同时最小化给药剂量及脑外扩散，研究团队采用脑室内注射联合全身高渗处理的方法，以增强类淋巴系统的大脑内通透性。该方法绕过血脑屏障，直接将 AAV 递送至脑实质。
总的来说，该研究表明，对衣壳进行改造的 AAV5 载体可通过类淋巴系统递送，能够在整个成年小鼠大脑中高效地将外源基因递送人类胶质细胞，且脱靶转导极少。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41587-026-03185-2
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