奶茶促癌，又获新证！最新研究：果糖削弱肝脏解毒能力，损伤线粒体，诱发结肠癌；且无法清除烧烤中的致癌物

天气一热，冰奶茶又成了无数打工人的“解暑快乐水”。每次只要动了喝一口的念头，手指已经鬼使神差地点开了外卖软件，拦都拦不住。奶茶拥趸们还会搬出一套自洽的哲学：“生活已然这么苦，不喝奶茶心里堵。”

事实上，奶茶的甜很大程度上归功于果糖。而且，其中大量的果糖在低温下会表现得格外清甜。

然而，来自美国和韩国的研究团队发表于Experimental & Molecular Medicine的一项研究却给这杯快乐水泼了一盆冷水。

研究团队发现，膳食果糖会抑制肝脏中的SIRT3-IDH2轴，破坏线粒体功能、削弱抗氧化防御和解毒能力，从而加剧DNA损伤并促进结肠癌的发生。

DOI：10.1038/s12276-025-01584-0

研究团队首先将21只4周龄C57BL/6N小鼠随机分为两组，分别给予普通饮水（对照组）或34%果糖水干预，持续喂养了4周。之后通过肝脏转录组和蛋白质组学分析，系统筛选参与果糖相关致癌通路的关键分子。

他们发现，果糖干预组小鼠肝脏中的芳香烃受体（AhR）信号通路明显受到抑制。AhR的主要作用之一是启动解毒酶基因的表达，包括I相代谢酶CYP1A1、CYP1A2和II相结合酶UGT1A1、GSTA1等。

这些酶负责将外来有害物质代谢并排出体外，是机体重要的防御屏障。但果糖的介入却削弱了这一环节，肝脏的解毒能力也随之下降。

那么，果糖究竟是怎么抑制AhR信号通路的呢？

进一步的分析揭示，用果糖处理肝细胞后，细胞内的过氧化氢水平显著上升。但即便不加果糖，只用过氧化氢处理细胞，就足以让AhR通路关键基因的表达下调。反之，如果先用抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸清除活性氧后，AhR信号相关基因的表达就又恢复了。

换句话说，果糖通过诱导氧化应激，间接抑制了这条解毒通路。

高果糖摄入诱导肝细胞活性氧大量蓄积，抑制肝脏AhR解毒信号通路

但这仅仅是个开始。接下来，研究者通过转录组和蛋白质组的测序结果锁定了SIRT3-IDH2-GSH轴。

简单来说，SIRT3是一种主要存在于线粒体中的去乙酰化酶。它的工作之一是对某些蛋白质进行“修饰”，而它的一个重要底物，就是IDH2。正常状态下，SIRT3会去除IDH2蛋白上的乙酰基，帮助IDH2保持活性状态。

激活的IDH2负责将氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP⁺）这一重要辅酶还原为还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）。

NADPH可以说是细胞内最关键的“还原力”来源之一，决定了还原型谷胱甘肽（GSH）的库存水平。而GSH能够与PhIP这类在高温烹饪肉类中产生的致癌物结合，帮助它们顺利排出体外。

然而，果糖的出现打断了这一链条。在果糖处理的肝细胞中，SIRT3蛋白水平下降，IDH2没被充分去乙酰化，其乙酰化程度升高，NADPH生成水平随之下降。

所以，SIRT3-IDH2-GSH这条轴如果运转顺畅，肝细胞还是具备有效的解毒能力的；一旦其中某个环节被果糖干扰，清除致癌物的防线就会出现漏洞。

高果糖摄入下调肝脏SIRT3表达，抑制IDH2活性和功能，破坏线粒体 NADPH/GSH 抗氧化系统

为了进一步验证IDH2在这条通路中的关键作用，研究团队又对IDH2敲除小鼠展开了一系列实验。他们给这些小鼠口服了两次PhIP，随后又用低剂量的葡聚糖硫酸钠（DSS）轻度刺激了肠道，诱导了轻微肠道炎症，并持续观察了7周。

结果发现，这些小鼠的结肠中出现了更多孤立淋巴滤泡（ILF）。同时，γH2AX这一判断DNA是否发生双链断裂的敏感指标，以及增殖细胞核抗原（PCNA），都始终处于较高水平。

这说明，此时肠道组织正处在一个DNA损伤持续累积、异常增殖又不断加剧的高压状态。

从分子层面来说，一些促进炎症和细胞增殖的因子（如RICTOR、TNF、IFNG等），表现得相当活跃；而另一些本应发挥肿瘤抑制和代谢调节作用的因子（如SIRT1和PPARGC1A），却受到了显著抑制。

此消彼长之下，一个有利于异常增生和组织恶变的内在环境，就这样形成了。可以说，IDH2的缺失，无意中为癌变的发生铺了路。

IDH2基因缺失协同PhIP，全面激活结肠DNA损伤应答与修复通路

总体而言，上述研究揭示了，膳食果糖诱导肝脏氧化应激，抑制SIRT3-IDH2轴，破坏了线粒体功能，且削弱了肝细胞的正常解毒能力，使得DNA损伤持续累积，最终为结肠癌的发生创造了条件。

注：上述研究主要基于小鼠模型，在人类中的普适性仍需进一步验证。

参考资料：

[1]Pan, J.H., Aykin-Burns, N., Krager, K.J. et al. SIRT3–IDH2 axis is a target of dietary fructose: implication of IDH2 as a key player in dietary carcinogen toxicity in mice colon. Exp Mol Med 57, 2643–2656 (2025). doi：10.1038/s12276-025-01584-0

来源 | 梅斯学术

撰文 | JY

编辑 | 木白