上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
胰腺癌（Pancreatic Cancer），是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，其中胰腺导管腺癌（PDAC）占全部胰腺癌的 95% 以上。胰腺癌早期的确诊率不高，发现时往往已是晚期，由于生存率低、预后差，胰腺癌也被称为“癌中之王”。
KRAS基因是人类癌症中最常被激活的驱动基因之一，其编码的 KRAS 蛋白缺乏传统小分子抑制剂的合适结合口袋，长期以来被视为“不可成药”靶点，直到最近才有两款小分子抑制剂药物获得 FDA 批准上市（均靶向 KRASG12C 突变），用于治疗小细胞肺癌。
KRASG12D（即 KRAS 基因第 12 号密码子的甘氨酸被天冬氨酸替换，导致 KRAS 蛋白的持续激活，从而驱动癌细胞增殖）是胰腺导管腺癌（PDAC）的主要致癌驱动因素，约 40% 的患者携带该突变。大多数在研的 KRAS-G12D 抑制剂为口服小分子药物，但受限于胃肠道毒性和次优的肿瘤暴露量。
HRS-4642是恒瑞医药自主研发的一种新型、高亲和力、非共价结合的 KRAS-G12D 抑制剂。该药物采用脂质体纳米颗粒制剂，通过静脉给药，旨在增强肿瘤蓄积并延长靶点抑制持续时间。
2026 年 7 月 9 日，上海交通大学医学院附属仁济医院王理伟教授团队（），在Nature Medicine期刊发表了题为：KRAS-G12D inhibitor HRS-4642 plus chemotherapy in advanced KRASG12D-mutant pancreatic cancer: a phase 1b/2 trial 的研究论文。
该论文报道了恒瑞医药开发的 KRAS-G12D 抑制剂HRS-4642联合化疗治疗晚期KRASG12D突变型胰腺癌的 Ib/II 期试验结果，确认客观缓解率达63.3%，展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性，支持进一步开展研究。
这项 Ib/II 期临床试验，评估了HRS-4642联合白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨（AG 方案）治疗晚期 KRASG12D 突变型 PDAC 患者的疗效。
截至 2025 年 12 月 5 日，共筛选 68 例患者，其中 31 例（1 例既往经治患者和 30 例初治患者）入组并接受治疗。在 Ib 期部分，未观察到剂量限制性毒性，选择起始剂量（第 1 天 500 mg，第 8 天 1200 mg，每 3 周一次）作为 II 期推荐剂量。在 II 期部分，中位随访 12.3 个月，主要终点已达到——30 例初治患者的确认客观缓解率为63.3%。≥3 级治疗相关不良事件发生率为 90.3%，相关不良事件主要为白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨（AG 方案）治疗中常见的血液毒性。未发生导致患者治疗终止或死亡的治疗相关不良事件。
总的来说，该临床试验结果表明了HRS-4642 联合 AG 方案在晚期KRASG12D突变型 PDAC患者中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性，支持进一步开展研究。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41588-026-02660-5
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