III期失败，股价大跌24%！这款药没输给疾病，却输给了“更好的治疗“

2026年7月9日，Ionis与阿斯利康公布了CARDIO-TTRansform的顶线结果。Eplontersen（Wainua，依普隆特生）是一款GalNAc递送的反义寡核苷酸药物（ASO），旨在通过降低肝脏转甲状腺素蛋白（TTR）生成，治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性相关心肌病（ATTR-CM）。在这项全球III期、随机、双盲、安慰剂对照研究中，eplontersen未能显著改善至第140周的心血管死亡与复发性心血管临床事件复合终点[1-3]。对一项约1,400例患者参与的确证性试验而言，这也是一个较为清楚的临床结论：总体主要终点没有达到。Ionis 和阿斯利康将继续分析完整的数据集，研究结果将于2026年8月在欧洲心脏病学会（ESC）大会上与科学界分享。

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几小时后，合作伙伴罗氏又宣布终止 tominersen 和 RG6496 两个亨廷顿病项目——两者均为 Ionis 的早期发现。受此消息影响，Ionis 股价当日下跌 24%。

变化的SoC，改变了试验所要回答的问题

根据披露，CARDIO-TTRansform每组有57%的患者在基线时已经接受TTR稳定剂，另有24%在研究期间启动稳定剂治疗；在基线已经使用稳定剂的患者中，未观察到eplontersen的治疗效应[1] 。这意味着可能研究中的“安慰剂组”并非没有治疗，而是在可用标准治疗基础上接受安慰剂。对试验药而言，需要证明的是标准治疗之上的附加价值。

CARDIO-TTRansform于2019年底2020年启动时，重要竞品tafamidis（氯苯唑酸，TTR稳定剂）已于2019年5月获批ATTR-CM治疗，2023年便已被纳入ESC指南SoC，且后来又出现acoramidis（Attruby，BridgeBio，TTR稳定剂，2024年11月获批）和vutrisiran（夫曲司兰，Alnylam，siRNA，2025年3月获批）等新选择。因此，这项研究最终面对的核心问题，从“沉默TTR是否有效”转向了“在稳定剂等当代SoC基础上，eplontersen是否还能提供足够明确的增量获益”。现有公开信息来看，但尚不足以完全论证此点。

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某种程度而言，笔者揣测，对于一项持续数年的心血管试验，研究者很难在已有更有效更新的治疗获批上市后，长期禁止患者使用它。所以到底是评估“无论之后采用什么治疗，最初随机分配是否仍有价值”，还是评价“假设未启动稳定剂时，试验药可能产生什么效果”？两者都可以有意义，却不能在读出后临时互换。

预设的eplontersen单药亚组进一步体现了这种边界。该亚组主要复合终点HR为0.71，但赞助方只将其描述为“名义显著” [3] 。目前没有公开置信区间、事件数、交互作用检验或多重性控制细节。它可以被视为值得继续研究的信号，却不能推翻总体主要终点失败。

这对长周期确证性试验具有一定启示，研发团队在方案设计时不仅要估算当下的SoC，还要预测入组和随访数年内新疗法的渗透速度；不仅要规定能否使用背景治疗，还要在估计目标和敏感性分析中预先处理治疗启动等试验期间事件等，确实是充满挑战。

HELIOS-B提供参照，但不是平台头对头试验

市场很自然地把CARDIO-TTRansform与vutrisiran的HELIOS-B放在一起比较。两项研究都面向ATTR-CM，也都评估TTR沉默剂/降低TTR的效果，但它们并未回答完全相同的问题。目前的不完整披露来看，CARDIO的主要终点包含心血管死亡，HELIOS-B则包含全因死亡；复发事件定义、背景治疗比例、分析层级和数据成熟度也不一致[2，4-5] 。这类跨试验参照可以帮助提出问题，不能替代随机头对头证据。

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FDA数据显示，HELIOS-B总体人群的主要复合终点HR为0.72，95%CI为0.55-0.93；基线未使用tafamidis的单药人群HR为0.67，95%CI为0.49-0.93[4]。 但在基线使用tafamidis的亚组中（占比40%），HR为0.79，95%CI为0.51-1.21[4]。后一结果方向上有利于vutrisiran，置信区间却跨过1，不能直接读出为“经tafamidis治后仍获得统计学显著获益”。

这一区分很重要。HELIOS-B证明了vutrisiran在其预设总体和单药分析人群中的价值，但并没有为所有稳定剂后使用沉默剂的方案提供通用答案。CARDIO的基线稳定剂亚组同样只披露“未观察到治疗效应”，没有HR和置信区间[1，3]。关于稳定剂后沉默剂的治疗是否存在稳定、可重复的增量获益，现阶段仍需要更完整的数据或专门设计的研究。

图：Alnylam 夫曲司兰 AMVUTTRA FDA监管资料[4]

商业价值及结语

Alnylam 2025年10-K显示，AMVUTTRA（夫曲司兰）净产品收入为23.13836亿美元，较2024年增长138%[9]。Ionis的SEC文件则显示，Wainua （依普隆特生）2025年合作产品销售为2.12亿美元（依靠其他适应症），Ionis确认的royalty revenue为4,900万美元[10]。

AMVUTTRA的快速放量证明ATTR治疗存在可观需求，却不能据此判断市场已高度封闭。ATTR-CM已有稳定剂和沉默剂获批，还有不同机制在研[4，6-8，12-13] 。后来者的差异化也不只来自疗效排序，还可能来自适用人群、安全性、给药便利性、治疗可及性和经验证的组合策略。支付方是否采用阶梯治疗、联合方案是否具备成本效果，需要真实价格、利用率和卫生经济学数据，不能由一次临床读出预先决定。

当前来看，CARDIO-TTRansform没有裁定ASO与siRNA的平台胜负，也没有证明稳定剂与沉默剂可否联合、可否序贯。这个事件对研发决策者而言，第一道门槛是机制和药效学，回答药物是否按预期工作；第二道门槛是临床转化，回答在当代SoC下患者是否活得更久、住院更少、功能和生活质量更好；第三道门槛是差异化证据，回答医生、患者和支付方为什么选择它。这种纪律的价值，在于让团队更早识别不可回答的问题，也让有限的患者、时间和资本被投入到更有机会产生清晰证据的研究中。

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1. AstraZeneca, “Update on CARDIO-TTRansform Phase III trial”: https://www.investegate.co.uk/announcement/rns/astrazeneca--azn/update-on-cardio-ttransform-phase-iii-trial/9659738

2. ClinicalTrials.gov, CARDIO-TTRansform, NCT04136171: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04136171

3. Ionis, “Update on CARDIO-TTRansform Phase 3 trial”: https://ir.ionis.com/node/34896/pdf

4. FDA, AMVUTTRA Prescribing Information: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2025/215515s006lbl.pdf

5. ClinicalTrials.gov, HELIOS-B, NCT04153149: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04153149

6. FDA, WAINUA Prescribing Information: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2026/217388s005lbl.pdf

7. FDA, ATTRUBY Prescribing Information: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/216540s000lbl.pdf

8. FDA, VYNDAQEL/VYNDAMAX Prescribing Information: https://www.fda.gov/media/126283/download

9. Alnylam Pharmaceuticals, 2025 Form 10-K: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1178670/000162828026007497/alny-20251231.htm

10. Ionis Pharmaceuticals, FY2025 Results, SEC Exhibit 99.1: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/874015/000114036126006718/ef20066495_ex99-1.htm

11. Nasdaq historical data, IONS/AZN, 2026-07-08 to 2026-07-09: https://api.nasdaq.com/api/quote/IONS/historical?assetclass=stocks&fromdate=2026-07-08&todate=2026-07-09&limit=10 ; https://api.nasdaq.com/api/quote/AZN/historical?assetclass=stocks&fromdate=2026-07-08&todate=2026-07-09&limit=10

12. FDA, Drug Trials Snapshot: ATTRUBY: https://www.fda.gov/drugs/drug-trials-snapshots/drug-trials-snapshot-attruby

13. ICER, ATTR-CM Final Evidence Report: https://icer.org/news-insights/press-releases/icer-publishes-final-evidence-report-attr-cm/

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